Болезнь «трансплантат против хозяина» - сложное мультисистемное поражение, в механизме которого играют роль как специфические, так и неспецифические нарушения.
Выделяют две формы заболевания:
Поражение слизистой оболочки рта возможно как при острой, так и при хронической форме заболевания и наблюдается в 50-80 % случаев. При хронической форме оно наблюдается чаще. У некоторых больных оно может быть единственным проявлением заболевания.
Поражение слизистой оболочки рта
Острая форма
Хроническая форма
Поражение другой локализации
Острая форма
Хроническая форма
Диагноз главным образом основывается на анамнезе и клинической картине. При необходимости выполняют биопсию и гистологическое исследование губных слюнных желез и слизистой оболочки.
Основные принципы
Стандартное лечение
Catad_tema Педиатрия - статьи
МКБ 10: D89.8
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)
ID: КР528
Профессиональные ассоциации:
Утверждены
Согласованы
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.
Хроническая реакция трансплантат против хозяина
РТПХ – реакция трансплантат против хозяина
ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ИК – индекс Карновского
ИЛ – индекс Ланского
BSA – площадь поверхности тела
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ММФ – микофенолата мофетил
ЭКФ –экстракорпоральный фотоферез
ЦсA – циклоспорин А
ИКН – ингибиторы кальциневрина
АсТ - аспартатаминотрансфераза
АлТ – аланинаминотрансфераза
ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза
ЭКГ – электрокардиограмма
УЗИ –ультразвуковое исследование
ФВД – функция внешнего дыхания
КТ- компьютерная томография
ВВИГ – внутривенные иммуноглобулины
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – вид трансплантации, когда в качестве трансплантата используется гемопоэтические стволовые клетки от родственного или неродственного донора.
Комментарий: существует также аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В отличие от аллогенной, при таком варианте терапии используются собственные, заготовленные заранее, гемопоэтические стволовые клетки.
Гемопоэтические стволовые клетки - Гемопоэтические стволовые клетки- кроветворные стволовые клетки, способные делиться и дифференцироваться в различные популяции зрелых эритроидных клеток (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты и др.); трансплантированные ГСК способны восстанавливать систему кроветворения при ее поражении вследствие болезни или химиотерапии основного заболевания.
Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
Тест Ширмера - метод исследование слезопродукции, используемый в офтальмологии
Хроническая реакция трансплантат против хозяина – мультисистемное алло- и аутоиммунное заболевание, возникающее после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции различных органов.
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является тяжелым клинически значимым осложнением после аллогеннои? трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Хроническая РТПХ возникает, как правило, на сроках более 3 мес от момента ТГСК и является сложным заболеванием с вовлечением множества органов и систем. Нередко она становится причиной тяжелой инвалидизации пациентов, а также является фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений й на фоне глубокой иммунной дисрегуляции.
Важную роль в патогенезе данного осложнения играет развитие иммунологического конфликта между зрелыми Т-лимфоцитами донора и антиген-презентирующими клетками реципиента. Современное представление о патогенезе хронической? РТПХ выглядит следующим образом: 1) Созревание Т-клеток из донорских клеток-предшественников в тимусе реципиента приводит к дефекту центральной? негативной? селекции; 2) Активация и экспансия Т-клеток, которые распознают и атакуют неполиморфные эпитопы; 3) Формирование аутореактивных клонов на фоне аллореактивности и иммуносупрессии; 4) Постоянная (хроническая) антигенная стимуляция способствует персистенции и усугублению патологического процесса.
В-лимфоциты, наряду с Т-лимфоцитами, вносят значительный вклад в развитие патологического процесса, так как именно они презентируют антигены CD4+ Т-клеткам. .
Встречаемость хронической РТПХ составляет 25-80% на протяжении первых 2-х лет после ТГСК. Даже при трансплантации от HLA-идентичного сиблинга частота хронической РТПХ регистрируется в 40% случаев. 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.
Помимо HLA-несовместимости, факторами высокого риска развития хронической РТПХ являются наличие в анамнезе острой РТПХ и более старший возраст пациента . Доказано увеличение риска хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови в отличие от трансплантации костного мозга: 67 против 54% соответственно . Это может быть обусловлено пересадкой значительно больших доз зрелых иммунокомпетентных Т-клеток.
Наиболее частыми локализациями патологического процесса являются полость рта (89%), кожный покров (81%), гастроинтестинальный тракт (48%), печень (47%), глаза (47%).
В 60% случаев клинические проявления хронической РТПХ появляются после периода «мнимого» благополучия на фоне ремиссии острой РТПХ. У 13% пациентов хроническая РТПХ трансформируется из проявлений острой РТПХ. В 27% случаев возникает de novo, то есть без предшествующей острой РТПХ .
D89.8 – Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках
1.5.1 Классификация хронической РТПХ на основании распространенности патологического процесса :
Локализованная форма - поражение кожи и/или функциональные нарушения печени.
Экстенсивная форма – вовлечение в патологический процесс других органов и систем (в дополнение к коже и печени), таких как слизистая ротовой полости, склеры, мышцы, фасции, суставы, гастроинтестинальный тракт, влагалище, легкие и др.)
*Тяжесть поражения отдельных органов и систем оценивается по специальной шкале на основании бальной системы (см. приложение Б)
** Вспомогательный материал для определения тяжести хронической РТПХ представлен в приложении Б
Жалобы и анамнез
Наличие у пациента любых жалоб, в том числе не являющихся на первый взгляд проблемой ТГСК, должно быть оценено с точки зрения вероятности развития хронической РТПХ, проводящим осмотр врачом.
В начальной стадии заболевания пациент может предъявлять жалобы на сухость и шелушение кожных покровов, сухость и избыточная ломкость волос, преждевременное поседение волос, сухость во рту, чувствительность к приему кислой и острой пищи . Поражение глаз сопровождается жалобами на сухость, зуд и ощущение «песка» в глазах и светобоязнь . При поражении ЖКТ как правило пациенты сильно теряют в весе, могут предъявлять жалобы на анорексию, тошноту, рвоту, нарушения стула . Характерными жалобами при поражении легочной ткани является быстрая утомляемость, одышка при небольшой, ранее преодолеваемой, физической нагрузке. Тугоподвижность суставов, болевой синдром в суставах и мышцах, невозможность выполнения движений в полном объеме могут свидетельствовать о поражении опорно-двигательного аппарата. Женщины перенесшие ТГСК могут иметь жалобы на сухость и болевые ощущения во влагалище.
Помимо описанных выше характерных жалоб, пациент может предъявлять и другие менее специфичные, но в то же время свидетельствующие о тех или иных функциональных проблемах, что также не должно остаться без внимания и оценки с точки зрения течения посттрансплантационных проблем у пациента.
2.2 Физикальное обследование
Физикальный осмотр является важным этапом для постановки диагноза хроническая РТПХ. Уже на начальном этапе осмотра и оценки физического состояния, данные о снижении массы может стать поводом для дальнейшего более углубленного обследования пациента.
При осмотре кожных покровов могут быть выявлены очаги гипер- и гипопигментации, сухость и шелушение кожи. Ранняя фаза поражения кожи может напоминать плоский лишай. Повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В более поздней фазе наблюдается развитие пойкилодермы. Тяжелое поражение кожи может быть представлено склеродермой, которая нередко приводит к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Возможно развитие алопеции и потеря ногтевых пластинок.
Наличие у пациента склеротических изменений кожи может стать причиной невозможности широкого открытия рта для осмотра. При осмотре полости рта могут быть выявлены гиперкератоидные бляшки и лихеноиды, а также явления стоматита или язвенное поражение.
Осмотр глаз могут быть обнаружены явления блефарита в виде эритемы и отека век, а также явления кератоконъюнктивита, что должно стать поводом для более углубленного обследования и консультации офтальмолога для выявления полного спектра проблем и назначения специфической терапии.
Изменение геометрии суставов и нарушение подвижности или ограничение объема движений может быть следствием не только склеродермии, но и, в более тяжелых случаях, поражения суставов.
При поражении легких возможно появление жесткого дыхания, аускультативные признаки бронхиолита.
При наличие у пациента полисерозитов могут быть выявлены признаки, свидетельствующие о наличие выпота в плевральных полостях, приглушение сердечных тонов при гидроперикардитах, наличие свободной жидкости в брюшной полости.
При гинекологическом осмотре у могут быть обнаружены явления атрофии слизистой влагалища, возможны рубцовые изменения.
Как правило тяжелая хроническая РТПХ является патологическим симптомокомплексом, состоящим из множества проблем. Однако, возможно и изолированное поражение отдельных органов и систем, в связи с чем каждое из перечисленных выше нарушений выявляемых при физикальном обследовании, может являться самостоятельным клиническим проявлением хронической РТПХ.
2 .3 Лабораторная диагностика
Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки функционального состояния печени на основании определения уровней общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП .
Комментарии: Основными диагностическими критериями поражения печени при хронической реакции трансплантат против хозяина являются лабораторные тесты, свидетельствующие о ее функциональном состоянии. Уровень биохимических показателей также является критерием оценки тяжести поражения печени, что соответственно может влиять на степень тяжести хронической РТПХ (см. Приложение Б).
Комментарии : данное исследование должно быть регулярным (1 раз в 14 дней) у пациентов, получающих терапию РТПХ ингибиторами кальциневрина (такролимус, циклоспорин А) с целью своевременной диагностики токсической нефропатии и принятия мер для изменения алгоритма терапии РТПХ.
Рекомендовано измерение концентрации ингибиторов кальциневрина (такролимус, циклосопорин А). Необходимо выполнение 1 раз в 2 недели (не реже 1 раза в 30 дней) для пациентов получающих терапию данной группой препаратов. Данное исследование необходимо для коррекции дозы и обеспечения лечебной концентрации препаратов .
Рекомендовано выполнение общего клинического анализа крови. Оценка состояния гемопоэза является необходимым этапом лабораторной диагностики у пациента с хронической РТПХ. Одним из неблагоприятных факторов течения данного осложнения является тромбоцитопения
Комментарии : Оценка состояния гемопоэза имеет важное значение у пациента с хронической РТПХ, однако не всегда имеет решающее значение, так как почти у 50% пациентов в клинической анализе крови отсутствуют какие-либо изменения.
Анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G .
Комментарии : исследование является необходимым в первую очередь для пациентов, получающих терапию по поводу установленного диагноза РТПХ. Интенсивная иммуносупрессивная терапия является фактором, негативно влияющим на иммунологическую реконституцию. В связи с этим необходим контроль уровня иммуноглобулинов G 1 раз в месяц с целью своевременной диагностики снижения их количества ниже нормы, что должно стать поводом для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов.
2.4 Инструментальная диагностика
ФГДС с биопсией слизистой желудка и 12-ти перстной кишки. Эндоскопическое исследование является важным исследованием для оценки состояния слизистой, а также для гистологического подтверждения диагноза и тяжести поражения ЖКТ по биопсийному материалу.
Колоноскопия с биопсией слизистой. При гистологическом исследовании биоптата обнаруживается дегенерация желез, фиброз собственной пластины, субмукозы и серозы.
Оценка ФВД. Поражение легких сопровождается снижением ФОВ и ФЖЕ, а также снижением средней силы выдоха.
Компьютерная томография. Одним из характерных КТ-графических признаков поражения легких в симптомокомплексе хронической РТПХ являются признаки бронхиолита. Со временем возможно появление вторичных изменений в виде фиброза легких.
Исследование глазного дна с помощью щелевой лампы. Зернистость роговицы является характерным признаком патологического процесса в симптомокомплексе хронической РТПХ.
Тест Ширмера. Диагностика степени «сухости» глаза.
Комментарии: Каждый из перечисленных ниже инструментальных методов выполняется для диагностики поражения отдельных органов и систем и в связи с этим результаты, полученные при проведении каждого из них являются достаточными для подтверждения хронической РТПХ и верификации локализации патологического процесса
Основной целью терапии хронической РТПХ является излечение от данного осложнения.
В ряде случаев у пациентов остается необходимость в длительной (иногда пожизненной) терапии, в связи с чем ставится контроля РТПХ с использованием минимального комплекса иммуносупрессивных препаратов (опций), по возможности без использования глюкокортикостероидов в качестве пролонгированной терапии.
3.1.1 Первая линия терапии хронической РТПХ
Комментарии:
Блокаторы кальциневрина (такролимус или циклоспорин А).
Циклоспорин А (ЦсА). Пероральный прием препарата начинается с дозы 3 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 6 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата циклоспорин назначается в дозе 2 мг/(кг?сут) (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).
Такролимус. Пероральный прием препарата начинается с дозы 0,03 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 0,06 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата такролимус назначается в дозе 0,015 мг/кг?сут (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).
Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг в течение 2 нед, в случае клинического улучшения терапия постепенно отменяется после разрешения симптомов. Отмена постепенная в течение 6 недель
после назначения блокаторов кальциневрина необходим контроль концентрации препарата и биохимических показателей (мочевина, креатинин, биллирубин, АлТ, АсТ) для соблюдения терапевтической концентрации и контроля токсичности терапии. Терапевтическая концентрация циклоспорина - 100–400 нг/мл; Терапевтическая концентрация такролимуса - 5–15 нг/мл.
3.1.2 Вторая линия терапии хронической РТПХ
Широкий спектр опций терапии второй линии связан с необходимостью подбора эффективной и безопасной терапии для конкретного пациента.
Причины назначения терапии второй линии:
ухудшения состояния,
манифестации поражения нового органа,
отсутствии клинического улучшения через 1 месяц от начала терапии,
невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1мг/кг через 1 месяц
Препараты второй линии терапии:
Комментарии: при назначении ММФ необходимо помнить о высокой вероятности реактивации вирусных инфекций (в первую очередь ЦМВ), а также о возможности развития РТПХ-подобной энтеропатии, клинические и гистологические изменения при которой мимикрируют, то есть могут быть ошибочно расценены как проявления РТПХ.
Комментарии: при развитии цитопении рекомендуется перерыв в терапии до нормализации (или возврата к исходным значениям) показателей крови.
Ппри хронической РТПХ с поражением кожи в виде склеродермы при нечувствительности к блокаторам кальциневрина рекомендовано назначение Сиролимуса в дозировке 0,25-0,5 мг/сут.
Комментарии: При проведении терапии вориконазолом доза сиролимуса должна быть снижена до 0,1 мг/сут
Рекомендовано проведение терапии, направленной на эрадикацию В-клеточной субпопуляции для контроля хронической РТПХ. Режим дозировапния ритуксимаба – 375 мг/м2 х 1 раз в неделю, курс 4 введения .
Р екомендовано назначение низких доз метотрексата 5-10 мг/м2 1 раз в неделю могут при кожной и интестинальной формах хронической [ РТПХ11, 23].
Комментарии: В случае снижении уровня лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл и уровня тромбоцитов ниже 50 тыс/мкл необходимо сделать паузу до нормализации показателей. В дальнейшем доза метотрексата может быть снижена с целью профилактики миелотоксичности.
3.1.3 Иное лечение
Комментарии: Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение. Эффектианость терапии оценивается не ранее 8 процедур ЭКФ.Технология основана на экстракорпоральном ультрафиолетовом облучении мононуклеарной фракции клеток крови после сенсебилизации 8-метоксипсорален. Механизм активности метода заключается в индукции апоптоза нуклеарных клеток, ингибиции продукции провоспалительных цитокинов, увеличение продукции противовоспалительных цитокинов, снижение активации Т-лимфоцитов и индукция дифференцировки предшественников лимфоцитов в сторону Т-регуляторных клеток
При фасциите и поражении слизистой ротовой полости и пищевода рекомендовано проведение торакоабдоминального облучения .
Комментарии: Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение.
Комментарии: целю лечения является стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.
Наличие иммуносупрессивной терапии даже при отсутсвтии очагов инфекции является поводом для:
Противогрибковой терапии флюконазолом в дозе 4-6 мг/кг
Профилактика пневмоцистной инфекции ко-тримоксазолом доза 5 мг\кг
Антибактероиальная терапия антибиотиками широкого спектра действия. Препарат выбора - азитромицин 5 мг/кг.
Препараты внутривенных иммуноглобулинов при снижении уровня иммуноглобулинов сыворотки ни же 4 г/л. Разовая доза - 400 мг/кг
Хроническая РТПХ часто приводит к ограничению функции пациента. Таким больным рекомендовано ограничение физических нагрузок. Разрешается проведение лечебной физкультуры, направленной на профилактику контрактур суставов, дыхательной гимнастики. Отдых и восстановительные процедуры возможно проводить в санаториях той же географической полосы, где проживает пациент. Инсоляция, загар, купание в открытых водоемах противопоказаны. Врач-реабилитолог прописывает индивидуальную программу восстановительного лечения, в которую могут входить – лечебная физкультура, массаж, плавание, физиотерапия, кинезитерапия, психотерапия, музыкотерапия и прочее.
Для отдельных групп пациентов, например, с неврологическим и/или когнитивным дефицитом, врач-невролог определяет курс восстановительной терапии. То же касается пациентов с кардиологическими проблемами (курс кардиотрофической терапии), остеопенией и асептическими некрозами (бисфосфонаты, ЛФК). Для пациентов с селективным иммунодефицитом В-клеточного звена предусмотрено проведение заместительной трансфузии ВВИГ. Для больных неинфекционными поздними легочными осложнениями запланированы курсы ингаляционной терапии, ЛФК и дренажного массажа.
Блок двигательной коррекции, особенно важный для пациентов с хронической РТПХ, включает в себя диагностическую и коррекционную части. В диагностическую часть входят:
Тест двигательных навыков Брунинкса- Озерецкого,
Стабилометрическое исследование,
Динамометрия.
Коррекционная часть содержит различные мероприятия, направленные на:
Моторную коррекцию двигательных навыков,
Развитие равновесия и координации,
Повышение уровня толерантности к анаэробным нагрузкам,
Повышение уровня проприорецепции.
Она включает в себя кинезотерапию в группе и индивидуально, двигательный моторный тренинг, занятия в плавательном бассейне, занятия в зале Лечебной Гимнастики с использованием тренажеров, роботизированную механотерапию с БОС.
Диспансерное наблюдение за пациентом с хронической РТПХ предполагает работу врача в кооперации со следующими службами:
клинико-диагностической лабораторией,
отделением функциональной диагностики,
консультирующими специалистами,
отделением ЛФК и массажа,
отделением физиотерапии,
отделом психологической поддержки,
Алгоритм применения медицинских услуг – при поступлении пациента первостепенным является осмотр врачом ТГСК с модификацией спектра обследований для каждого конкретного пациента.
В качестве обязательных обследований для пациентов с хронической РТПХ в процессе диспансерного наблюдения являются –
общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, СОЭ),
развернутый биохимический анализ (включающий показатели функции почек и печени, электролиты, липидограмму, ЛДГ)
общий анализ мочи,
анализ крови на сывороточные иммуноглобулины G,
коагулограмма;
ЭКГ, УЗИ брюшной полости и почек, малого таза (для девочек), УЗИ щитовидной железы, ФВД (при изменениях на ФВД показано проведение КТ легких),
Консультирующие специалисты: окулист, стоматолог, эндокринолог, гинеколог, гастроэнтеролог, психолог, реабилитолог.
Потребность в консультации пациента другими специалистами и лабораторно-диагностические методы определяет врач-гематолог индивидуально для каждого больного.
Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с хронической РТПХ не разработано. Единственной профилактической опцией является подбор адекватной сдерживающей терапии с по-возможности максимально безопасный профилем.
|
Наименовапние исхода |
Характерстика исхода |
|
|
Восстановление здоровья |
Полное исчезновение всех симптомов, отсутствие остаточных явлений хронической РТПХ. |
|
|
Выздоровление с полным восстановлением физиологического процесса или функции |
Полное исчезновение всех симптомов, могут иметь место остаточные явления, астения и т.д. |
|
|
Выздоровление с частичным нарушением физиологического процесса, функции или потерей части органа |
Практически полное исчезновение всех симптомов, но имеют место остаточные явления в виде частичных нарушений отдельных функциональных нарушений |
|
|
Ремиссия |
Полное исчезновение клинических, лабораторных и инструментальных признаков хронической РТПХ при необходимости проведения поддерживающей терапии. |
|
|
Улучшение состояния |
Уменьшение выраженности симптоматики без излечения при сохранении необходимости проведения поддерживающей терапии. |
|
|
Стабилизация |
Отсутствие как положительной, так и отрицательной динамики в течении хронического заболевания |
Требования к диетическим назначениям и ограничениям
При проведении комбинированной иммуносупрессивной терапии пациентам рекомендуется низкобактериальная диета.
При развитии гипотрофии и нарушений питания врачом-нутрициологом предполагается использование следующих схем нутритивной поддержки и коррекции нутритивного статуса (соответственно исходным показателям нутритивного статуса и состоянию гастроинтестинального тракта):
Нормальный исходный нутритивный статус.
Нутритивная поддержка и коррекция не производится
Нутритивная недостаточность .
Назначается гиперкалорическая полимерная лечебная смесь (при переносимости)
Назначается изокалорическая полимерная лечебная смесь (при непереносимости гиперкалорической)
Назначается олигомерная лечебная смесь (при имеющихся нарушениях переваривания/всасывания)
Тканевой дисбаланс (скрытая белково-энергетическая недостаточность или скрытое ожирение). Показатели мышечной массы и соматического пула белка снижены относительно относительно высоких значений жировой масссы тела
Избыточная масса тела или ожирение
Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси
|
Критерии |
Значение |
| Выполнен биохимический анализ крови (при первичной диагностке) | да/нет |
| Выполнен обиохимический анализ крови с определением общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП(при первичной диагностке) | да/нет |
| Выполнено анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G | да/нет |
| Проведено определение концентрации ингибиторов кальциневрина для пациентов получающих терапию данной группой препаратов | да/нет |
| Проведена патогенетическая терапия | да/нет |
| Проведена сопроводительная терапия | да/нет |
| Проведен курс реабилитации | да/нет |
Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman S.J., et al.,eds. Bone marrow transplantation. Boston: Blackwell scientific publications; 1994; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200
Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200
Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459-64
Sullivan K.M., Agura E., Anasetti C., et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone-marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: 250-259
Shulman H.M, Sullivan K.M., Weiden P.L. Chronic graft versus host syndrome in man – A long-term clinopathologic study of 20 Seattle patient. Am J Med 1980; 69: 204-217
Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, e t al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2005; 11:945-955
Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5
Vogelsang G.B. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454
Akpek G., Chinratanalab W., Lee L., et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51
Pavletic S, Lee S, Socie G, et al. Chronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials. Bone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51
Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S, et al. Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 1-17
Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-238
Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М.: МИА, 2003
Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A, et al. A survey of diagnosis, management, and grading of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8:32-39
Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versus-host disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone MarrowTransplant. 1999;24:517-520
Mayer J, Krejci M, Doubek M, et al. Pulse cyclophosphamide for corticosteroid-refractory graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2005;35:699-705
Jedlickova Z, Burlakova I, Cook A, Baurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitors for treatment of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;43(Suppl):123
Marty FM, Lowry CM, Cutler CS, et al. Voriconazole and sirolimus coadministration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:552-559
Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. Com- bination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus- host disease. Bone Marrow Transplant. 2002;30:327-329
Canninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders CJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 mono- clonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2004;104:2603-2606
Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric mono- clonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9:505-511
Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid- refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2006;108: 756-762
de Lavallade H, Mohty M, Faucher C, Furst S, El Cheikh J, Blaise D. Low-dose methotrexate as salvage therapy for refractory graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematolog- ica. 2006;91:1438-1440
Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation. Am J Hematol. 2007;82:45-52
Apisarnthanarax N,Donato M,Korbling M, et al.Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. Bone Marrow Transplant. 2003;31:459-465
Bisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Treating refractory chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. Bone Marrow Transplant. 2003;31:291-294
Couriel DR, Hosing C, Saliba R, et al. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD. Blood. 2006;107:3074-3080
Dall’Amico R, Messina C. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease. Ther Apher. 2002;6:296-304
Foss FM, DiVenuti GM, Chin K, et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroidresistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 2005;35:1187-1193
Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. Blood. 2002;100:941-947
Greinix HT, Volc-Platzer B, Kalhs P, et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroidrefractory acute graft-versus-host disease: a pilot study. Blood. 2000;96:2426-2431
Bullorsky EO, Shanley CM, Stemmelin GR, et al. Total lym- phoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. 1993;11:75-76
Bredeson C, Rumble R.B., Varela N.P., et al. Extracorporeal photopheresis in management of graft-versus-host disease. Curr Oncol, Vol 21: e310-325
Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Обоснование сопроводительной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях; Медпрактик, Москва 2006, стр 109-118
Румянцев Александр Григорьевич - Генеральный директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева; Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор
Масчан Алексей Александрович - Заместитель генерального директора по научной работе, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий (ИГИКТ), доктор медицинских наук, профессор
Балашов Дмитрий Николаевич – заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, доктор медицинских наук
Скворцова Юлия Валериевна – заместитель заведующего отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кандидат медицинских наук
Конфликт интересов отсутствует.
Гематологи 14.01.21
Педиатры 14.01.08
Врачи общей практики 31.08.54
Терапевты 31.08.49
Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств
|
Уровень достоверности |
Источник доказательств |
|
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов |
|
|
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль» |
|
|
Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию |
|
|
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные |
Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций
|
Уровень убедительности |
Описание |
Расшифровка |
|
Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией |
||
|
Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений |
||
|
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) |
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии |
|
|
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой |
Алгоритм применения лекарственных средств при хронической РТПХ.
В случае развития хронической РТПХ после ее правильного диагностирования назначается терапия в зависимости от степени поражения: при лимитированном процессе возможно только местное лечение или один базовый препарат (например, такролимус или циклоспорин), но при экстенсивном поражении обязательна комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) по нижеприведенному плану:
Ингибиторы кальцинуреина (ЦсA или такролимус) + преднизолон в дозе 1 мг/кг (не более) 2 недели, в случае клинического улучшения - переход на альтернирующий курс (0,5 мг/кг через день) и постепенная отмена после разрешения симптомов (длительность отмены – минимум 6 недель). Хроническая РТПХ чувствительна к невысоким дозам стероидов.
В случае ухудшения состояния, манифестации поражения нового органа, отсутствии клинического улучшения через 1 месяц от начала терапии, невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1 мг/кг через 2 месяца терапии - применение микофенолята мофетила в дозе 40 мг/кг в качестве 3-го компонента терапии.
При наличии прогностически неблагоприятных симптомов (поражение более 50% кожных покровов, наличие лейкоплакии, тромбоцитопении менее 100 тыс/мкл, повышения билирубина выше 30 мкмоль/л) обязательно изначальное проведение тройной иммуносупрессии (стероиды, ИКН, ММФ).
При поражении суставов и/или легких перспективным является применение циклофосфамида в дозе 200-400 мг/м2 еженедельно (доза и кратность варьируют в зависимости от гемопоэза).
Во всех случаях комбинированной терапии хронической РТПХ длительность лечения должна составлять от 3 до 6 мес, редукция иммуносупрессии начинается с ухода от стероидов, далее при отсутствии повторной манифестации РТПХ проводится постепенная отмена ИКН (на 10% в неделю), последним отменяется ММФ – через месяц от окончания приема ИКН при отсутствии отрицательной динамики.
При прогрессировании симптомов на фоне тройной иммуносупрессии – замена циклоспорина А, либо добавление сиролимуса. Изолированное поражение кожи – показание к проведению экстракорпорального ЭКФ;
При присоединении бронхо-облитерирующего поражения легких – рационально использование комбинированной иммуносупрессии с добавлением этанерцепта 0,8 мг/кг еженедельно либо метотрексата 10 мг/м2 еженедельно. Возможно применение циклофосфамида и экстракорпорального фотофереза.
При развитии экстенсивного поражения показан экстракорпоральной фотохимиотерапии ЭКФ
При резистентных формах в настоящее время допустимо применение Ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 №4 еженедельно с последующим переходом на ежемесячное введение;
Наличие фасциита и поражения слизистых пищевода – показание к проведению торако-абдоминального облучения (поля облучения – от подбородка до середины бедер) в дозе 2 Гр. После облучения на протяжении двух недель отменяют прием ММФ (риск агранулоцитоза).
Таблица П 3. Шкала оценки степени поражения при хронической реакции трансплантат против хозяина
0 баллов |
1 балл |
2 балла |
3 балла |
|
Индекс Карновского (ИК). Индекс Ланского (ИЛ) |
ИК или ИЛ = 100% |
ИК или ИЛ = 80%-90% |
ИК или ИЛ = 60%-70% |
ИК или ИЛ <60% |
|
Процент вовлеченной площади кожных покровов (BSA) |
Нет симптомов |
<18% BSA с признаками заболевания, но без склеротических изменений |
19–50% BSA или поверхностные склеротические изменения |
>50% BSA или глубокие склеротические изменения или нарушение мобильности, язвенные поражения |
Полость рта |
Нет симптомов |
Незначительные симптомы, но без ограничения возможности перорального приема пищи |
Умеренные проявления с признаками заболевания и частичным ограничением перорального приема |
Выраженные симптомы с признаками заболевания и выраженным ограничением перорального приема |
Нет симптомов |
Легкая сухость или асимптоматическое течение сухого кератоконъюнктивита |
Умеренная сухость с частичным нарушением ежедневной активности (капли более 3 раз в день), без нарушения зрения |
Выраженная сухость или неспособность работать вследствие поражения глаз либо потеря зрения вследствие сухого кератоконъюнктивита |
|
Нет симптомов |
Дисфагия, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе или диарея без значительной потери массы тела(<5%) |
Симптомы ассоциированы с незначительной либо умеренной потерей массы тела (5–15%) |
Симптомы ассоциированы со значительной потерей массы тела >15%. |
|
Нормальная |
Повышение билирубина, щелочной фосфатазы, AСT или AЛT более двух норм |
Билирубин >51,3 мкмоль/л (3 мг/дл) или билирубин, ферменты -2–5?норм |
Билирубин или ферменты >5?норм |
|
|
объем форсированного выдоха за 1 с функция внешнего дыхания - шкала |
Нет симптомов объем форсированного выдоха за 1 с >80% или функция внешнего дыхания=1–2 |
Незначительные симптомы (одышка при подъеме по лестнице) объем форсированного выдоха за 1 с 60–79% или функция внешнего дыхания=3–5 |
Умеренные симптомы (одышка при ходьбе по плоскости) объем форсированного выдоха за 1 с 40–59% или функция внешнего дыхания=6–9 |
Выраженные симптомы (одышка в покое; требующая кислорода) объем форсированного выдоха за 1 с <39% или функция внешнего дыхания=9–12 |
Суставы и фасции |
Нет симптомов |
Легкая тугоподвижность рук или ног, нормальная или несколько сниженная активность движений, не влияющая на ежедневную активность |
Тугоподвижность рук или ног,либо контрактуры суставов, эритема вследствие фасциита |
Контрактуры со значительным снижением активность движений и выраженным ограничением ежедневной активности |
Гениталии |
Нет симптомов |
Незначительные проявления при осмотре, без влияния на коитус и минимальный дискомфорт при гинекологическом обследовании |
Умеренные проявления при осмотре с незначительной диспареунией или дискомфортом при гинекологическом обследовании |
Выраженные симптомы (стриктуры, лабиагглютинация с язвенным поражением) и сильная боль при коитусе либо невозможность влагалищной пенетрации |
Таблица П4
Определение тяжести хронической РТПХ на основании данных, полученных из шкалы оценки степени поражения при хронической реакции «трансплантат против хозяина» (см. приложение I).
Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) является одним из клинически значимых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Терапия хронической РТПХ является длительным процессом и не всегда заканчивается выздоровлением. В таких случаях пациенту длительно (иногда пожизненно) проводится иммуносупрессивная терапия после подбора максимально эффективного лечения с минимальным (насколько это доступно) профилем побочных эффектов.
Помимо иммуносупрессивной терапии проводится также длительная сопроводительная терапия, направленная на профилактику инфекционных осложнений. Дополнительные терапевтические меры могут меняться в зависимости от проблем, которые есть у пациента, и задач, которые ставятся на перспективу.
Оказание медицинских услуг пациентам с хронической РТПХ проводится как в амбулаторно-поликлинических, так и стационарных условиях, в зависимости от задач, которые ставятся на том или ином этапе наблюдения/лечения.
В большинстве случаев именно амбулаторный режим наблюдения явяется достаточным для оказания услуги. Однако, в некоторых случаях госпитализация в стационар является абсолютно необходимой, в частности в тех случаях, когда принимается решение о терапии, проведенгие которой невозможно (или не может быть адекватно) выполнить амбулаторно.
Реакция «трансплантат против хозяина» - угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» - тяжелая панцитопения.А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.
1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».
2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети - гомозиготны.
3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.
4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» - частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30-40%, а среднетяжелой и тяжелой - 10-20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.
Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA. Это подтверждает диагноз.
В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.
1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.
2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.
А. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.
Б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.
3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.
Болезнь "трансплантат против хозяина", или реакция тканевой несовместимости, развивается в тех случаях, когда аллогенные зрелые Т-лимфоциты пересаживаются реципиенту с дефицитом иммунной системы, не способной бороться с инородными тканями и вызвать реакцию их отторжения (реакцию "хозяин против трансплантата"). В таких случаях пересаженные клетки распознают "хозяина" (реципиента) как инородную ткань и начинается реакция "трансплантат против хозяина". Такая реакция наблюдается у 10-80% реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга (в зависимости от степени тканевой несовместимости, количества Т-лимфоцитов в пересаженных тканях, возраста реципиента и профилактических мероприятий). Реакция "трансплантат против хозяина" хотя и редко, но все же встречается при пересадке органов, особенно печени и тонкой кишки, вследствие большого числа лимфоцитов в этих органах. Как правило, органами-мишенями при развитии реакции "трансплантат против хозяина" являются иммунная система, кожа, печень и тонкая кишка реципиента. Важность своевременного выявления реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с болями в животе состоит в том, что в таких случаях не требуется оперативное вмешательство до тех пор, пока не развиваются тяжелые осложнения, например перфорация кишки.
Острая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается в течение первых двух месяцев после трансплантации. Прежде всего при этом поражается кожа. Появляется зудящая макулопапулезная сыпь, в основном на коже ладоней, подошв и ушей. Постепенно развивается эритродермия (покраснение и шелушение) кожи всего тела. Симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта и печени, появляются позже. У таких пациентов постепенно развиваются отсутствие аппетита, рвота, боли в животе и вздутие его. На обзорных рентгенограммах живота выявляются признаки паралитического илеуса. Печень при пальпации живота, как правило, безболезненна, но биохимическое исследование крови выявляет гипербилирубинемию, повышение уровня щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Иммунная система реципиента подвергается "нападению" инородных Т-лимфоцитов трансплантата, что приводит к развитию состояния выраженного иммунодефицита, которое усиливается действием иммуносупрессивных препаратов, применяемых для лечения реакции "трансплантат против хозяина". Такие пациенты становятся восприимчивыми ко многим оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, которые могут в дальнейшем осложнить течение заболевания.
Хроническая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается позже двух месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга и может быть как продолжением острой реакции, так и возникать впервые. При этом основными клиническими проявлениями заболевания являются кожные поражения, холестатические заболевания печени и иммунодефицит-ное состояние. Желудочно-кишечный тракт при этом поражается редко, за исключением развития дисфагии вследствие выраженной сухости во рту (так называемый синдром сухости слизистых оболочек, или синдром Шегрена ) и тяжелого воспаления слизистой оболочки пищевода.
И, наконец, изо логичная, или сингенная, реакция "трансплантат против хозяина" описана у реципиентов, которым выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. Такая реакция представляет собой форму аутоиммунного заболевания, склонна к самоограничению и проявляется преимущественно поражениями кожи. Если у таких пациентов возникают симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта, они, как правило, являются проявлениями осложнений основного заболевания, химиотерапии или развития оппортунистических (условно-патогенных) инфекций.
Т-лимфоциты донора при попадании в организм больного с нарушенным иммунитетом (вследствие врожденных причин, облучения или химиотерапии) могут активироваться HLA реципиента и индуцировать реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). Гибель клеток реципиента обусловлена цитотоксической активностью клеток донора (например, NK-клеток) и действием лимфокинов (например, ФНО), выделяемых активированными лимфоцитами. Необходимые условия развития РТПХ включают присутствие компетентных клеток в трансплантате, ослабление иммунитета реципиента и отсутствие реакции против трансплантата, HLA которого отличаются от таковых реципиента. Различают острую (развивающуюся не позднее, чем через 100 дней после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК)) и хроническую (более позднюю) реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). При этом может возникать эффект «трансплантат против опухоли», снижающий риск рецидива при лейкозе. В случаях злокачественных заболеваний рассчитывают именно на такой эффект РТПХ, что позволяет использовать низкодозовые (немиелоаблативные) режимы кондиционирования. Достаточная для приживления донорских клеток иммуносупрессия обеспечивает возможность уничтожения клеток опухоли. РТПХ отражает потерю «толерантности», которая в норме обусловлена элиминацией аллореактивных лимфоцитов в тимусе, модуляцией рецепторов Т-клеток, анергией аллореактивных клеток и Т-супрессорами. Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) возникает вследствие выделения воспалительных цитокинов (ИФН, ИЛ, ФНО) клетками реципиента, поврежденными предшествующими воздействиями (режимом кондиционирования). АПК реципиента представляют измененные собственные антигены донорским Т-лимфоцитам в богатой цитокинами среде, что приводит к активации и пролиферации донорских Т-клеток. Активированные CD4 и CD8 донорские Т-лимфоциты выделяют дополнительное количество цитокинов («цитокиновая буря»), в результате активируются цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, вызывающие гибель клеток и тканей реципиента. Клинически острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) характеризуется эритродермией, внутрипеченочным холестазом и энтеритом. В типичных случаях сразу же после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) возникает зудящая пятнисто-папулезная сыпь на ушах, ладонях и ступнях. В дальнейшем она может распространяться на туловище и конечности, становясь сливной, буллезной и эксфолиативной.
Лихорадка возникает не всегда. Острую РТПХ следует отличать от токсических проявлений режимов кондиционирования, лекарственной сыпи, а также вирусных и иных инфекционных экзантем. Нарушения функции печени проявляются холестатической желтухой с повышением уровня печеночных ферментов в крови. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом, веноокклюзивной болезнью печени или лекарственными эффектами. Кишечные симптомы острой РТПХ (схваткообразная боль в животе и понос, часто с примесью крови) сходны с симптомами, связанными с режимом кондиционирования или инфекцией.
Могут иметь место эозинофилия, лимфоцитоз, энтеропатия с потерей белка, аплазия костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Развитию острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) способствуют различия донора и реципиента по HLA, неправильный подбор донора по полу и возрасту, наличие родов в анамнезе донора, проведение ТКСК в активной фазе или при рецидиве лейкоза, а также чересчур высокие дозы облучения реципиента. Для профилактики и лечения РТПХ применяют различные иммуносупрессивные средства. РТПХ может возникать после переливания компонентов крови больным с относительно подавленным иммунитетом, включая перенесших ТКСК или иммуносупрессивную противораковую терапию, ВИЧ-инфицированных, страдающих врожденным иммунодефицитом и недоношенных детей. Поэтому переливаемую кровь в таких случаях необходимо предварительно облучать (25-50 Гр), бесклеточные компоненты крови (свежезамороженная плазма или криопреципитат) не требуют облучения.
Приживление трансплантата может сопровождаться хронической РТПХ. Обычно она развивается через 100 дней после трансплантации, но иногда и на 60-й день. Вероятность развития хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) от HLA-идентичных сибсов составляет 24%, а после неродственной ТКСК - 37%.
Патогенез хронической РТПХ недостаточно выяснен, но, по-видимому, в нем принимают участие аллореактивные донорские Т-лимфоциты вместе с предшественниками Т-лимфоцитов реципиента, которые из-за аберрантной селекции в тимусе остались аутореактивными.
Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) напоминает мультисистемные аутоиммунные заболевания, имитируя отдельные проявления синдрома Шегрена (сухость глаз и слизистой оболочки полости рта), СКВ и склеродермии, красного плоского лишая, облитерирующего бронхиолита и первичного билиарного цирроза печени. Часто возникают инфекции (сепсис, синуситы, пневмонии), вызываемые инкапсулированными бактериями, грибами и вирусами. Это во многом определяет связанные с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) заболеваемость и смертность. Профилактическое введение триметоприм/сульфаметаксазола снижает частоту пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii. Риск хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) возрастает с увеличением возраста донора или реципиента, после острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), при введении донорских лимфоцитов, а также при использовании клеток от многорожавших доноров. В лечении хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) дополнительно используют иммуносупрессивные средства, главным образом преднизон и циклоспорин, что, в свою очередь, способствует развитию инфекционных заболеваний. Обширные поражения кожи, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл) и быстрое развитие реакции значительно ухудшают прогноз. Для профилактики и лечения отторжения аллотрансплантатов и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) используют иммунносупрессивные средства. Поскольку отторжение аллотрансплантата обусловлено активацией Т-лимфоцитов реципиента (вследствие отличия его HLA от антигенов донора), без иммуносупрессии можно обойтись лишь при трансплантации тканей от однояйцовых близнецов, а также при некоторых тяжелых иммунодефицитах у реципиента. Трансплантация внутренних органов требует пожизненной иммуносупрессии, тогда как реципиенты стволовых клеток должны получать иммунодепрессанты в течение 6-12 мес., пока не произойдет приживление аллотрансплантата. Специальный отбор стволовых клеток и Т-лимфоцитов донора исключает реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) и позволяет применять более мощные иммунодепрессанты, а это, в свою очередь, делает возможным трансплантацию от менее совместимых доноров.
Идеальный иммунодепрессант должен подавлять активность не только лимфоцитов реципиента, обусловливающих отторжение, но и лимфоцитов донора, от которых зависит развитие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). В то же время он не должен нарушать иммунные реакции против инфекционных агентов и опухолевых клеток (т. е., реакцию «трансплантат против опухоли»).
При разных заболеваниях используют различные режимы подготовки (кондиционирования) больных к трансплантации кроветворных стволовых клеток. Большинство применяемых средств обладает не только иммуносупрессивной, но и противоопухолевой активностью. Чаще всего используют циклофосфамид (и его изомер ифосфамид) - производное хлорметина, которое требует метаболической активации для превращения в бифункциональный алкилирующий метаболит.
Широко применяется также тотальное облучение, которое обладает мощной противоопухолевой и иммуносупрессивной активностью и воздействует на все ткани. С тотальным облучением сочетают средства, противоопухолевая активность которых превышает иммуносупрессивную: бусульфан, этопозид, мелфалан, кармустин, цитарабин, тиоТЭФ и карбоплатин. Такое сочетание обеспечивает достаточную иммуносупрессию для быстрого приживления трансплантата, позволяя избежать чрезмерной токсичности и сохраняя возможность элиминации злокачественного клона. При использовании меньших доз этих агентов в сочетании с флударабином трансплантат также приживляется в 90-100% случаев, но часто развивается РТПХ. Все еще неясно, дает ли реакция - «трансплантат против опухоли» те же результаты, что и стандартная высокодозовая химиотерапия.
Немиелоаблативные режимы наиболее эффективны, по-видимому, при незлокачественных заболеваниях, при которых достаточно присутствие нормальных донорских клеток (трансплантата).
Снижение числа Т-лимфоцитов перед трансплантацией стволовых клеток. Для профилактики отторжения трансплантата и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), как и для лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), используют разные подходы. Поскольку в развитии РТПХ участвуют донорские Т-лимфоциты, трансплантат лишают этих клеток с помощью моноклональных антител или физических методов (например, агглютинация соевым лектином). Это приводит к резкому снижению частоты РТПХ, но одновременно возрастает вероятность отторжения трансплантата и рецидива заболевания, так как донорские Т-лимфоциты играют важнейшую роль в элиминации оставшихся Т-лимфоцитов реципиента и в реакции «трансплантат против опухоли».
Изучаются и другие подходы (например, добавление отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов), которые могли бы способствовать приживлению трансплантата и сохранять его противоопухолевую активность, но в то же время предотвращать РТПХ.
Метотрексат - конкурентный ингибитор дигидрофолатредуктазы обладает не только противораковым, но и мощным иммуносупрессивным действием. Введение метотрексата на 1, 3, 6 и 11-й день после трансплантации надежно предотвращает РТПХ, еще более эффективно его сочетание с циклоспорином. Метотрексат может усиливать воспаление слизистых оболочек, возникающее в период подготовки к трансплантации, а больным с нарушенной функцией почек или отеками (например, плевральным выпотом) приходится одновременно назначать фолинат кальция. При выраженной почечной недостаточности можно использовать структурно сходный с метотрексатом другой антагонист фолиевой кислоты - триметрексат, который элиминируется печенью.
Циклоспорин - это липофильный (гидрофобный) циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков и обладающий мощным и специфическим иммуносупрессивным свойством. Он блокирует активацию Т-лимфоцитов, нарушая синтез ИЛ-2 на уровне транскрипции. Циклоспорин ингибирует также синтез ИЛ-1, ИЛ-3 и ИФН-у. В высоких дозах он препятствует формированию рецептора ИЛ-2, и хотя его миелосупрессивный и противовоспалительный эффекты ограничены действием на Т-лимфоциты, этот препарат весьма эффективно предотвращает отторжение трансплантата. Циклоспорин разрушается печеночной ферментной системой цитохрома Р450, и его уровень в крови зависит от присутствия других лекарственных средств. Кетоконазол, эритромицин, варфарин, верапамил, этанол, имипенем с циластатином, метоклопрамид, итраконазол и флуконазол повышают уровень циклоспорина, а фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат натрия, нафциллин, октреотид, триметоприм и рифампицин снижают. Помимо иммуносупрессивного циклоспорин обладает множеством побочных эффектов: он действует на нервную систему, вызывая тремор, парестезии, головную боль, спутанность сознания, сонливость, судороги и кому. Кроме того, он вызывает гипертрихоз, гипертрофию десен, анорексию, тошноту и рвоту. Нарушения функции печени проявляются холестазом, желчнокаменной болезнью и геморрагическим некрозом, дисфункция эндокринной системы - кетозом, гиперпролактинемией, повышением уровня тестостерона, гинекомастией, нарушением сперматогенеза. Действие циклоспорина сопровождается гипомагниемией, гиперурикемией, гипергликемией, гиперкалиемией, гипохолестеринемией, артериальной гипертонией, активацией симпатической нервной системы, поражением мелких сосудов (напоминающим гемолитико-уремический синдром), ускорением атерогенеза. Применение циклоспорина в большой мере ограничивается его нефротоксическими эффектами - повышением уровня креатинина, олигурией, почечной гипертонией, задержкой жидкости, снижением скорости клубочковой секреции (из-за сужения афферентных артериол), повреждением почечных канальцев и мелких сосудов почек. Развитие интерстициального фиброза и атрофии почечных канальцев часто требует снижения дозы циклоспорина или замены его другими иммунодепрессантами. Аминогликозиды, амфотерицин В, ацикловир, дигоксин, фуросемид, индометацин и триметоприм усиливают нефротоксические эффекты циклоспорина. Эти реакции можно ослабить, подобрав дозы, поддерживающие определенный уровень препарата в крови. Его уровень зависит также от всасывания в ЖКТ, на что влияют понос, кишечные расстройства (вследствие РТПХ, вирусных инфекций или лечебных мероприятий) и нарушение печеночных функций.
Несмотря на липофильность циклоспорина, ожирение не сказывается на его распределении в организме и дозы следует назначать, исходя из идеальной массы тела больного. Иммуносупрессивная активность циклоспорина после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) не уступает таковой метотрексата, и сочетание обоих средств дает лучший эффект, чем каждое из них в отдельности. Такролимус. Такролимус представляет собой макролид с иммуносупрессивной активностью, продуцируемый грибами Streptomyces tsukubaensis. По химической структуре он отличается от циклоспорина, но действует на иммунную систему аналогичным образом. Несмотря на связывание специфическими белками, такролимус влияет на экспрессию ИЛ-2 и его рецептора точно так же, как Циклоспорин. Некоторое преимущество такролимуса связано с его накоплением в печени и более активным подавлением печеночных проявлений реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия такролимуса также сходны с таковыми Циклоспорина. Каждое из этих веществ усиливает токсичность другого. Кортикостероиды. Для лечения или профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и предотвращения отторжения часто используют преднизон, обычно в сочетании с другими иммунодепрессантами. Кортикостероиды индуцируют синтез растворимого антагониста рецепторов интерлейкинов и тем самым препятствуют активации и пролиферации Т-лимфоцитов под действием ИЛ-1 и ИЛ-6. Поскольку секреция ИЛ-2 отчасти зависит от ИЛ-1 и ИЛ-6, кортикостероиды опосредованно блокируют эффекты и этого интерлейкина. Стимулируя продукцию ингибитора фосфолипазы А2 липокортина, кортикостероиды угнетают образование воспалительных простагландинов и ускоряют противовоспалительные реакции. Кроме того, они разрушают небольшие группы активированных лимфоцитов и тормозят миграцию моноцитов в очаги воспаления. Неспецифические иммуносупрессивные эффекты кортикостероидов (равно как и других иммунодепрессантов) значительно повышают риск оппортунистических инфекций у больного. Длительное применение этих соединений чревато замедлением роста, изменением внешности (кушингоидный облик), артериальной гипертонией, катарактой, желудочно-кишечными кровотечениями, панкреатитом, психозами, гипергликемией, остеопорозом, асептическим некрозом головки бедра. Антитела. Антитимоцитпарный иммуноглобулин - это препарат гетерологичных антител к тимоцитам человека, получаемых из сыворотки лошадей, кроликов и других животных. Эти антитела обладают мощным иммуносупрессивным свойством и используются как в подготовке больных к трансплантации, так и в лечении резистентной РТПХ. Побочные эффекты антитимоцитарного иммуноглобулина включают лихорадку, снижение АД, крапивницу, тахикардию, одышку, озноб, миалгию и сывороточную болезнь. Возможно развитие анафилактического шока. Для ослабления этих эффектов применяют дифенгидрамин, ацетаминофен и гидрокортизон. Отдельно или в сочетании с цитотоксическими средствами используют и другие антитела, например к CD33 (гемтузумаб озогамицин) или к CD20 (ритуксимаб).
Они действуют не только на клетки иммунной системы, но и на опухолевые клетки, экспрессирующие эти белки. При рецидивах РТПХ препараты таких антител обеспечивали полную ремиссию. В настоящее время их применяют в сочетании с обычными средствами подготовки больных к трансплантации. Ритуксимаб - препарат выбора при пост трансплантационной лимфопролиферативной болезни, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. В лечении рефрактерной РТПХ могут оказаться полезными и антитела к цитокинам (ФНО, ИЛ-1, ИФН-у), блокирующие цитокиновый каскад. Применявшийся вначале как седативное средство, талидомид прошел первые две фазы клинических испытаний на больных с хронической рефрактерной РТПХ или с высоким риском развития этой реакции. В первом случае он оказался эффективным в 59% наблюдений (общая выживаемость 76%), а во втором - в 48%. В III фазе клинических испытаний выявилась плохая переносимость высоких доз препарата, потребовавшая их снижения. Профилактический эффект отсутствовал. С ростом числа и выживаемости детей, перенесших трансплантацию кроветворных стволовых клеток (ТКСК) по различным показаниям, все большее значение приобретают отделенные последствия трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК), которые сказываются на здоровье и качестве жизни. Эти последствия включают задержку роста и развития, нарушение нейроэндокринных и репродуктивных функций, вторичные опухоли, хроническую РТПХ, катаракты, лейкоэнцефалопатию и дисфункцию иммунной системы. Нервная система после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК). В нарушении функций нервной системы после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) могут играть роль инфекции, печеночная энцефалопатия, а также лекарственные средства и облучение. Циклоспорин может вызывать головную боль, которая обычно купируется пропранололом, а также тремор, спутанность сознания, нарушения зрения, судороги и явную энцефалопатию. После отмены препарата большинство этих нарушений исчезает. Клинический синдром лейкоэнцефалопатии характеризуется сонливостью, нарушением речи, атаксией, судорогами, спутанностью сознания, дисфагией и децеребрационной ригидностью. Симптомы могут быть минимальными, но наиболее тяжелая форма лейкоэнцефалопатии приводит к коме и смерти. При МРТ и КТ выявляют множественные участки дегенерации и некроза белого вещества мозга. Лейкоэнцефалопатия наблюдается почти исключительно у больных, которым перед трансплантацией проводили интратекальную химиотерапию или облучение черепа. Среди этих больных это осложнение развивается в 7% случаев. Частота катаракт после однократного тотального облучения (в дозе 8-10 Гр) составляет примерно 80%, после фракционированного облучения - 20-50%, а после одной только химиотерапии - 20%. Хроническая РТПХ часто сопровождается сухим конъюнктивитом. В этих случаях применяют искусственные слезы или другие увлажняющие глаза средства.
Вторичные злокачественные опухоли после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК). Риск вторичных форм рака в 6-8 раз выше, чем в популяции. Наибольшее число случаев наблюдается в течение первого года после трансплантации. Примерно 50% вторичных опухолей, развивающихся в эти сроки, составляют неходжкинские лимфомы, причем в 2/3 из них обнаруживается вирус Эпштей-на-Барр.
Из 3182 больных лейкозом детей, перенесших ТКСК в 1964-1992 гг., солидные опухоли развились у 25, тогда как среди такого же числа детей в общей популяции можно ожидать лишь один случай. 14 из 25 опухолей (n = 14) локализовались в щитовидной железе и головном мозге. К факторам риска вторичного рака относятся иммунодефициты, использование антитимоцитарного иммуноглобулина, трансплантация лишенного Т-лимфоцитов костного мозга, молодой возраст больных в момент трансплантации и предварительное тотальное облучение. Индуцированные вирусом Эпштейна-Барр В-клеточные лимфомы характеризуются агрессивным течением и резистентностью к большинству лечебных мероприятий. В этих случаях эффективными оказываются инфузии донорских Т-лимфоцитов или антител к CD20.
Щитовидная железа, иммунная система после трансплантации стволовых клеток Тотальное облучение с дополнительным облучением щитовидной железы или без него может стать причиной гипотиреоза. После однократного тотального облучения субклинический гипотиреоз развивается у 28-56% детей, а явный - у 9-13%. При фракционированном облучении частота того и другого значительно меньше (10-14 и менее 5% соответственно). Риск гипотиреоза связан, по-видимому, только с облучением и не зависит от возраста, пола или развития РТПХ у больных. Облучение повреждает именно щитовидную железу, а не гипофиз или гипоталамус. При явном гипотиреозе очень эффективно лечение тироксином, но следует ли лечить компенсированный (субклинический) гипотиреоз, менее очевидно. Риск рака щитовидной железы сохраняется независимо от лечения гипотиреоза. Поскольку гипотиреоз может развиться и через много лет, функцию щитовидной железы следует оценивать ежегодно. При одной только химиотерапии (без облучения) щитовидная железа страдает в гораздо меньшей степени. Восстановление иммунной системы после трансплантации стволовых клеток Химиотерапия перед трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) полностью лишает ребенка В- и Т-клеточного иммунитета. На восстановление функции иммунной системы после трансплантации костного мозга уходит много месяцев и лет. Трансплантированные В-лимфоциты приобретают способность отвечать на митогенную стимуляцию уже через 2-3 мес. Но поскольку продукция антител требует взаимодействия В-лимфоцитов с Т-клетками, уровень IgM достигает нормы лишь через 4-6 мес. после трансплантации, уровень IgG - через 7-9 мес., а уровень IgA может оставаться сниженным целых 2 года. Восстановление числа Т-лимфоцитов также занимает много месяцев. Количество CD8-клеток восстанавливается примерно через 4 мес., но число CD4 Т-лимфоцитов остается низким на протяжении 6-9 мес., и в эти сроки после трансплантации обнаруживается обратное соотношение СD4/СD8-клеток. Трансплантация лишенного Т-лимфоцитов костного мозга, посттрансплантационная иммуносупрессия и хроническая РТПХ удлиняют этот интервал. При хронической РТПХ постоянно снижено число цитотоксических Т-лимфоцитов и Th-клеток, увеличено количество Т-супрессоров. Больным с нарушенным иммунитетом нельзя вводить живые вирусные вакцины. Повторная иммунизация окажется успешной только после достаточного восстановления иммунитета. В отсутствие хронической РТПХ иммунизацию дифтерийным и столбнячным анатоксинами, субъединичным коклюшным компонентом (у детей до 7-летнего возраста), инактивированной вакциной против полиомиелита, гепатита В, а также Haemophilus influenzae типа b и Streptococcus pneumoniae можно проводить лишь через 12 мес. после трансплантации, а вакциной против кори, эпидемического паротита и краснухи - только через 24 мес.
Вакцинацию против гриппа проводят каждую осень. В случаях же хронической РТПХ нужно отложить повторную иммунизацию и до выздоровления вводить IgG. Аллергены. Т-хелперы типа 2 (Th2) при аллергических реакциях. За последние 30 лет значительно увеличилась частота таких аллергических заболеваний, как бронхиальная астма, пищевая аллергия, диффузный нейродермит и аллергический ринит. Термин «аллергия» впервые был предложен фон Пирке в 1906 г. для обозначения «нарушенной реактивности на обычные антигены окружающей среды». С конца 1960-х годов, когда выяснилось, что большинство страдающих аллергией лиц реагируют на антигены продукцией антител класса IgE, термин «аллергия» используется как синоним заболеваний, опосредованных IgE. Это, безусловно, слишком упрощенное понимание механизма развития аллергических заболеваний, так как у определенного числа больных бронхиальной астмой, диффузным нейродермитом и аллергическим ринитом болезнь не связана с IgE, хотя и сопровождается эозинофилией и активацией тучных клеток. Кроме того, в патогенезе которых аллергических заболеваний (например, контактного дерматита) основную роль играют Т-лимфоциты, а реакция IgE вообще отсутствует. К заболеваниям, опосредованным IgE, часто применяют термин атопия (от греч. atopos - без места).
У таких больных имеется наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, проявляющаяся повышенной реактивностью ряда органов и тканей (например, легких, кожи, слизистой оболочки полости носа). Важно подчеркнуть, что в механизме этой повышенной реактивности участвуют как связанные с IgE, так и независимые от него компоненты воспаления, которые снижают порог ответа органов-мишеней на воздействие аллергена. Аллергенами называют антигены, вызывающие продукцию IgE-антител у генетически предрасположенных лиц. Большинство аллергенов представляет собой белки с молекулярной массой 10-70 кДа. Белки с меньшей молекулярной массой не связываются с молекулами IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, а белки с большей молекулярной массой, как правило, не проникают через слизистые оболочки, не поглощаются АПК и поэтому не стимулируют иммунную систему. Аллергены нередко обладают активностью протеолитических ферментов и, возможно, увеличивая проницаемость слизистых оболочек, приводят к сенсибилизации организма. Многие аллергены, в том числе Der p 1 и Der p 2 из клещей домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 из шерсти кошек, а также аллергены пыльцы деревьев, трав и водорослей (включая Bet v 1 березы, Phl p 1 и РЫ р 5 тимофеевки и Amb a 1, 2, 3 и 5 гигантской амброзии), выделены, их гены клонированы.
Т-хелперы типа 2 (Th2) при аллергических реакциях.
Действию потенциальных аллергенов подвергаются все люди. У лиц, не имеющих наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, в ответ на воздействие аллергенов происходит пролиферация Т-хелперов типа 1 (Тh1), секретирующих цитокины (включая ИФН-у), которые стимулируют продукцию специфических для каждого аллергена IgG-антител. ТЫ, как правило, участвуют в уничтожении внутриклеточных микроорганизмов, таких как микобактерии, поскольку выделяемые этими клетками цитокины активируют фагоциты и способствуют образованию опсонизирующих и комплементфиксирующих антител.
Т-лимфоциты плода принадлежат в основном к Тh2-типу, и это снижает реактивность материнской иммунной системы по отношению к аллоантигенам плода. В норме у ребенка после рождения преобладают Тh1-клетки, которые и опосредуют реакции на аллергены окружающей среды. У детей же с наследственной предрасположенностью к атоническим реакциям продолжает нарастать количество Тh2-клеток, которые во время беременности могли встречаться с материнскими аллергенами вследствие их прохождения через плаценту.
Основным стимулом для реакций, опосредуемых Тh1-клетками, являются микробы. Макрофаги или дендритные клетки (ДК) под влиянием микробных продуктов, таких как эндотоксин, секретируют ИЛ-12 - важнейший активатор Thl-клеток.
Поскольку Thl-клетки тормозят развитие Тh2-клеток, факторы, стимулирующие дифференцировку Th1-клеток, ослабляют аллергические реакции. К таким факторам относятся высокоаффинные взаимодействия Т-лимфоцитов с АПК, большие количества антигена, цитокины Thl-клеток (ИЛ-12 и ИЛ-18) и микробная ДНК, содержащая цитидинфосфат-гуанозиновые повторы. Напротив, цитокины Тh2-клеток (ИЛ-4), простагландин Е2, оксид азота, низкоаффинные взаимодействия Т-лимфоцитов с АПК и небольшие количества антигена способствуют формированию Тh2-фенотипа.
Антигенпредставляющие (дендритные) клетки при аллергических реакциях Дендритные клетки, клетки Лангерганса, моноциты и макрофаги играют важную роль в аллергическом воспалении, так как представляют аллергены Т-лимфоцитам и способствуют накоплению эффекторных клеток в очагах воспаления. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) - это разнородная группа клеток, объединенных общей способностью представлять антигены, связанные с молекулами МНС. Среди различных антиген представляющих клеток (АПК) только ДК и клетки Лангерганса способны премировать наивные Т-лимфоциты. Таким образом, именно они ответственны за первичный иммунный ответ, т. е., за сенсибилизационную фазу аллергической реакции. Антиген презентующие клетки (АПК) локализуются преимущественно в лимфоидных органах и коже. Моноциты и макрофаги, вероятно, играют большую роль в активации Т-лимфоцитов памяти и фазе реализации аллергической реакции. Дендритные клетки, расположенные в периферических тканях, таких как кожа, собственная пластинка кишки и легкие, относительно незрелы. Они обладают фагоцитарной активностью, но экспрессируют на поверхности меньше HLA и костимуляторных молекул, чем зрелые АПК. Поглотив антигены, они мигрируют в Т-клеточные области лимфатического узла, дренирующего данный участок ткани. В процессе миграции дендритные клетки претерпевают фенотипические и функциональные изменения: на их поверхности появляется больше HLA I и II классов и костимуляторных молекул, способных взаимодействовать с CD28 Т-лимфоцитов. В лимфатических узлах дендритные клетки непосредственно представляют переработанные антигены Т-лимфоцитам, запуская пролиферацию и дифференцировку последних. В соответствии со способностью индуцировать пролиферацию Тh1- или Тh2-лимфоцитов дендритные клетки подразделяют на ДК1 и ДК2. Основная роль в индукции пролиферации Thl-клеток принадлежит ИЛ-12, который секретируется ДК1. Мощным стимулятором этой секреции является ИФН-у. ДК2 не секретируют ИЛ-12 и поэтому пролиферируют именно Тh22-клетки. Гистамин и простагландин Е2 угнетают продукцию ИЛ-12 и участвуют в формировании ДК2. Особенность атопических реакций заключается в присутствии на поверхности АПК аллерген специфического IgE. Формирование комплекса рецептора I Fc-фрагмента (FceRI) с IgE и аллергеном (FceRI/IgE/аллерген) на поверхности АПК значительно облегчает захват и представление аллергена.
Клиническое значение этого феномена подтверждается тем, что для возникновения экзематозных повреждений от воздушных аллергенов, наносимых на кожу больных диффузным нейродермитом, необходимо присутствие FceRI-позитивных клеток Лангерганса, несущих на поверхности молекулы IgE. Роль низкоаффинного рецептора II Fc-фрагмента IgE (FceRII, CD23) на моноцитах-макрофагах менее ясна, хотя при некоторых условиях он, по-видимому, также облегчает захват антигена. Перекрестное связывание этого рецептора, как и FceRI, на моноцитах-макрофагах способствует выделению медиаторов воспаления.
трансплантация мозг заболевание
