10 коментариев
Введение
Впервые карциноидный синдром был описан в 1954г. Синдром обычно развивается у больных карциноидом кишечника с метастазами в печень, реже у больных карциноидом легкого и других локализаций. Клиническая картина синдрома обусловлена выделением в кровь специфических гормонов, продуцируемых опухолью. Нередко симптомы могут быть настолько выраженными, что приводят к развитию жизнеугрожающего состояния - карциноидного кризиса.
Эпидемиология
Частота встречаемости данной патологии составляет 1-2 случая на 100 000. населения. Однако, при аутопсии данный показатель выше и равен 8,4 на 100 000 населения. Соотношение заболеваемости мужчин и женщин одинаковое - 1:1, средний возраст больных составляет 60 лет. При анализе клинических случаев 13 000 больных в США в период с 1950 по 1999 годы показано, что 2/3 пациентов были больные с карциноидом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и 1/3 - бронхо-легочной области. Среди пациентов с карциноидом ЖКТ 42% составляли опухоли тонкого кишечника и 58% - опухоли подвздошной кишки. У 60% больных определяются метастазы в печень на момент первичной диагностики заболевания. 5-летняя выживаемость составляет 60% .
Патофизиология опухоли и патогенез заболевания в значительной степени связаны с поступлением в кровь гормонально-активных веществ и изменением чувствительности к ним специализированных рецепторов. К наиболее постоянным характеристикам карциноидного синдрома относят активность 5-гидрокситриптофан-декарбоксилазы, катализирующей образование серотонина из триптофана. После высвобождения серотонин быстро инактивируется моноаминоксидазой до 5-оксииндолальдегида, превращающегося в 5-оксииндолуксусную ксилоту (5-ОИУК). Эта кислота быстро и почти полностью выделяется с мочой, поэтому содержание серотонина, циркулирующего в крови, можно измерить по количеству выводимой за сутки 5-ОИУК.
При карциноидном синдроме картина несколько иная: в ткани опухоли и метастазов определяется повышенное содержание серотонина. Нарушение метаболизма триптофана приводит к значительному увеличению доли триптофана, который метаболизируется по пути образования гидроксииндола. В норме в серотонин превращается только 1% триптофана, у больных карциноидом -60%. В результате этого количество никотиновой кислоты снижается и наблюдаются симптомы пеллагры и другие явления азотистого отрицательного баланса. Также в моче больных карциноидом обнаруживают 5-гидроксииндолурат. Механизм приступообразного расширения сосудов у больных с карциноидным синдромом недостаточно ясен. Его связывают с действием серотонина и гистамина, а также различных индолов и сосудисто-активных пептидов.
Неменьшую роль в патофизиологии синдрома играет другой моноамин, продуцируемый карциноидами — дофамин. Это предшественник норадреналина и адреналина, выполняющий в ЦНС самостоятельную функцию. Активность данного нейромедиатора определяет,преимущественно, вегетативную дисфункцию у больных карциноидом.
Таким образом, продуцируемые опухолью гормоноподобные вещества влияют на все системы организма. Это обстоятельство позволяет говорить о карциноидном синдроме как о заболевании с собственными механизмами поддержания патологических процессов, протекающими с вовлечением всех органов и систем .
Основные проявления карциноидного синдрома - диарея и приливы. В 95% случаев классический карциноидный синдром проявляется приливами (90%), диареей (70%), болью в животе (40%), поражением сердечных клапанов (40-45%), телеангиэктазиями (25%), одышкой (15%) и пеллагрой (5%).
Предполагаемые медиаторы симптомов при карциноидном синдроме представлены в таблице 1.
Таблица №1.
Часто больных с проявлениями гормонально-активной опухоли наблюдает невролог или психиатр. Основанием для этого служит обилие трудно объективизируемых жалоб, свидетельствующих об очевидной дисфункции ЦНС. нередко изменения кожи - наиболее постоянное проявление карциноида. Гиперемия кожи лица - самый частый симптом заболевания.
Типичный прилив при классическом карциноидном синдроме (опухоли средней кишки) начинается внезапно и представляет собой розовое или красное окрашивание кожи лица и верхней части туловища, длящееся несколько минут. Приступ может возникать несколько раз в день, сопровождаться слезотечением и провоцируется приемом алкоголя или пищи, содержащей тирамин (шоколад, орехи, бананы). В отличие от менопаузальных приливов, приступы при карциноидном синдроме «сухие» и не сопровождаются потоотделением. Возможно, такой типичный прилив не имеет прямой связи с серотонином, а связан воздействием тахикининов, нейропептида К и субстанции P.
Известно несколько типов приливов:
. первый тип - эритематозный, обычно ограничен лицом и шеей, длится только 1-2 минуты;
второй тип приливов более продолжительный, при этом на лице больного сохраняется постоянный цианотический оттенок, и во время приступа нос становится пурпурно-красным;
прилив третьего типа длится часами и днями и может сопровождаться образованием глубоких морщин на лбу, остающихся и после прекращения приступа, сосуды коньюктивы постоянно расширены, больные жалуются на слезотечение, возможна гипотония и диарея;
приливы четвертого типа отличаются образованием ярко-красных пятен неправильной формы, часто расположенных вокруг основания шеи и на руках.
Указанный эффект вызван гистамином, продуцируемым НЭО. Антигистаминные препараты могут уменьшить частоту и интенсивность приливов.
Выделение разных типов приливов имеет определенное клиническое значение. Приливы первого и второго типов обычно ассоциированы с карциноидными опухолями, происходящими из средней кишки, но возможны и у больных с карциноидными опухолями бронхов и поджелудочной железы.
Абдоминальный синдром обусловлен влиянием серотонина на моторику ЖКТ и секрецию. Обычно это боли в животе схваткообразного характера, имитирующие приступ холецистита, аппендицита, язвенной болезни и другие проявления "острого живота". Как правило, боли сопровождаются теми или иными диспептическими нарушениями (тошнота, рвота, диарея). Диарею при карциноидном синдроме очень трудно отличить от подобных нарушений другого происхождения. В редких случаях диарея сопровождается стеаторееей.
Иногда на первый план выходят сердечно-сосудистые симптомы. Под действием больших концентраций серотонина развивается фиброэластоз эндотелия и сужение артерий. Такие признаки, как выраженная тахикардия, боли в области сердца, повышение артериального давления в сочетании с изменениями на ЭКГ ишемического и метаболического характера и признаки недостаточности кровообращения заставляют предполагать заболевание сердечнососудистой системы. Характер метаболических нарушений у больных карциноидом приводит к вторичным изменениям сердца (фиброэластоз правых отделов, трехстворчатого клапана, клапанов легочной артерии), создающих соответствующую физикальную и эхографическую картину.
Развитие бронхоспазма также связано с избыточным выделением серотонина, брадикинина и гистамина опухолью. Зачастую приступы затрудненного дыхания заставляют проводить дифференциальную диагностику с бронхиальной астмой.
Атипичный синдром (5%) представляет собой багровое окрашивание кожи, длящееся несколько часов, после которого остаются телеангиэктазии и гипертрофия кожи лица и верхней части шеи, кроме того, возможен акроцианоз верхних конечностей. Иногда возможны головная боль, слезотечение, гипотензия, отек кожи и бронхоспазм. Обычно такие симптомы наблюдаются при карциноидах передней кишки и считается, что они обусловлены воздействием серотонина, гистамина и других биогенных аминов. В редких случаях у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и гиперплазией ECL-клеток могут наблюдаться другие гистамин-индуцированные приливы с ярко-красным, пятнистым окрашиванием кожи. Диарея при карциноидном синдроме не имеет специфических отличий и первоначально имеет периодический характер, связанный с нарушениями секреции и моторики ЖКТ, но впоследствии, из-за лимфоангиоэктазии кишечника и избыточного роста бактерий, может стать постоянной. Диарея часто сопровождается схваткообразными болями в животе, причиной которых может быть воздействие различных гуморальных факторов, в том числе серотонина, тахикининов, гистамина, калликреина и простагландинов, стимулирующих перистальтику и секрецию кишечника. Диарея при карциноидном синдроме в отличие от диареи, вследствие других причин, не облегчается воздержанием от приема пищи. Хотя истинные приступы астмы при карциноидном синдроме бывают редко, возникает бронхоспазм, который может быть опосредован тахикининами и брадикининами, вызывающими сокращение гладких мышц бронхов и локальных отек.
Специфической особенностью, объединяющей все НЭО, является способность синтезировать, запасать и выделять биологически активные вещества (пептиды, гормоны, нейропередатчики) и экспрессировать нейроэндокринные маркеры.
При этом каждый вид НЭО имеет уникальный набор биохимических признаков, определяющий их функциональные особенности и различия клинического течения даже в рамках одной группы эмбриологического происхождения .
Клинические проявления болезни ассоциированы, прежде всего, с соответствующими эндокринными гиперфункциональными синдромами, вызываемыми так называемыми функционирующими опухолями.
Таковыми являются гастриномы – гастрин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки с развитием синдрома Золлингера-Эллисона. Характерными для которого являются гиперхлоргидрия, гипертрофия складок слизистой желудка вследствие избытка гастрина, наличие рецидивирующих осложненных пептических язв, не поддающихся стандартной противоязвенной терапии и в половине случаев - присутствие диареи, которая у 7-35% пациентов является единственным клиническим симптомом заболевания.
Инсулиномы - инсулин-продуцирующие опухоли поджелудочной железы и в редких случаях с внепанкреаитическим поражением абберантной ткани в двенадцатиперстной, тощей, подвздошной кишке, легких и шейке матки .
Клинически проявляются симптомами гипогликемии: головной болью, вялостью, головокружениями, нарушением или «затуманиванием» зрения, снижением концентрации внимания, амнезией и реже судорогами или стойким неврологическим дефицитом с развитием паралича и комы; катехоламиновой реакцией в виде тремора, учащенного сердцебиения, появления холодного пота, чувства голода, беспокойства и страха. Иногда гипогликемические состояния проявляются приступами психомоторного возбуждения, заканчивающимися глубоким расстройством сознания. Клиническая картина инсулином характеризуется так называемой триадой Уиппла:
- возникновение приступов спонтанной глипогликемии натощак или после физической нагрузки;
- проявление симптомов гипогликемии: снижение содержания сахара в крови (ниже 40 мг%-2,22 ммоль/л) во время приступа; купирование приступа внутривенным введением глюкозы или приемом сахара внутрь .
Випомы (синдром Вернера –Моррисона) - эти опухоли получили такое название из-за секреции вазоактивного интестинального пептида (V1P). Впервые синдром описан в 1958 г. Встречается в основном у взрослого населения с частотой 0,05–0,2 на 1 000 000 человек при соотношении мужчин и женщинам 1:3. Випомы в 70–80% случаев возникают в поджелудочной железе (в 75% случаев в ее хвостовой части), в 10–20% – в надпочечниках, нервных ганглиях, тонкой кишке, средостении, легких. Панкреатические випомы почти всегда злокачественные (в 80% метастазируют в печень), экстрапанкреатические – доброкачественны. Синдром MEN 1 диагностируется лишь у 6% больных.
ВИП-секретирующие образования описаны также в надпочечниках, тонкой кишке, средостении и легких. Основным признаком ВИПом является постоянная или интермиттирующая диарея, боль в животе, снижение массы тела, гипокалиемия, ацидоз, обезвоживание – совокупность данных симптомов получила название «синдром Вернера-Моррисона» или панкреатическая холера. Характерным признаком секреторной диареи является отсутствие улучшения при воздержании от приема пищи. В большинстве случаев выделяется более 3-х литров жидкого стула в сутки. Иногда тяжелая водянистая секреторная диарея достигает до 30 л в сутки, что приводит к выраженной потери жидкости и электролитов с развитием астении, судорог, нарушением сердечного ритма и даже внезапной смерти .
Глюкагономы - в 100% случаев возникают в поджелудочной железе, в хвосте (50–80% случаев), в головке (в 22%), теле (в 14%). По заболеваемости глюкагономы относятся к крайне редким опухолям – от 0,01 до 0,1 на 1 000 000 человек. С синдромом MEN-1 связано 5–17% заболевших.
Глюкагономы в 80% случаев злокачественные, метастазируют в печень в 90% случаев, в лимфатические узлы в 30%, редко описываются метастазы в позвоночник, яичники, по брюшине. Связь симптоматики глюкагоном с выработкой глюкагона установлена в 1974 г. Уровень глюкагона в крови больного превышает норму в 10 раз. Глюкагон стимулирует распад гликогена, глюконеогенез, кетогенез, секрецию инсулина, липолиз, тормозит желудочную и поджелудочную секреции.
Глюкагономы - редкие опухоли из α-клеток поджелудочной железы, как правило сопровождающиеся типичным синдромом, развивающимся в результате избытка глюкагона: потеря массы тела, хронические высыпания на коже, нарушение углеводного обмена, стоматит, хейлит и глоссит, аллопеция, анемия, тромбозы вен, желудочно-кишечные симптомы, включающие диарею, боль в животе, колики, анорексию. Патогномоничными симптомами для глюкагономы являются сыпь и некролитическая мигрирующая эритема, которая чаще всего локализуется в паху с распространением на гениталии, в области промежности, ануса и на уровне бедер, довольно часто эритема наблюдается в околоротовой области и сопровождается появлением язвочек в углах рта. Обычно в области пораженных участков пациенты отмечают выраженный зуд и боли. Могут возникать неврологические симптомы, такие как атаксия, деменция и мышечная слабость, часто развиваются психические расстройства. Отмечается увеличение частоты тромбоэмболии, проявляющейся тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легких. Более половины случаев смерти при глюкагономе связаны с тромбоэмболическими осложнениями .
Клиническими проявлениями синдрома являются: потеря массы тела (70–80%), диабет (75%), дерматит (65–80%), стоматит (30–40%), диарея (15–30%). Нередкими проявлениями заболевания являются психические расстройства, тромбозы и тромбоэмболии. Первичные опухоли на момент диагностики достигают крупных размеров – от 5 до 10 см, в 80% случаев имеются отдаленные метастазы в печень.
Соматостатиномы - редкие опухоли из D-клеток поджелудочной железы. Встречаются также в желчевыводящих путях, тонкой кишке, (в основном в 12 перстной кишке), толстой и прямой кишках, бронхах, описаны случаи секреции соматостатина мелкокеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы и феохромоцитомой .
Проявляются так называемым ингибиторным синдромом, связанным с избыточной продукцией соматостатина, который тормозит секрецию почти всех панкреатических и кишечных гормонов, снижает моторику желудка и кишечника, ухудшает всасывание жиров и кальция. Обычно у пациентов отмечается гипергликемия, холелитиаз, диарея и стеаторея, гиперхлоргидрия, диспептический синдром, анемия и потеря массы тела. Однако у больных с внепанкреатическими соматостатиномами данный симптомокомплекс практически не наблюдается, и клинические проявления заболевания связаны с местным воздействием опухоли, а не с общим воздействием соматостатина .
Существует ряд опухолей, которые секретируют эктопические гормоны, такие как АКТГ, рилизинг-гормон, паратгормонсвязанный пептид и кальцитонин, соматотропин, панкреатический полипептид, лютенизирующий гормон и др. Клинические симптомы данных НЭО обусловлены соответствующими гормональными проявлениями. Эктопическая секреция АКТГ может привести к развитию синдрома Кушинга, эктопическая секреция паратгормона при паратиреномах связана с гиперкальциемией и известковыми отложениями, соматолибериномы могут сочетаться с акромегалией. Диагноз таких опухолей подтверждается повышением уровня в плазме соответствующих гормонов. При иммуногистохимическом исследовании данных опухолей в большей части клеток обычно имеется положительная реакция на эктопический гормон, вызывающий клиническую симптоматику.
Под понятием нефункционирующие прежде всего подразумевают НЭО с морфологическими признаками гормональной продукции, но не проявляющиеся клиническими гиперфункциональными синдромами. Бессимптомное течение может быть связано с синтезом неактивных гормонов, параллельной секрецией пептидных ингибиторов или понижающей регуляцией периферических рецепторов .
Клинические симптомы чаще обусловлены наличием объемного образования и местным воздействием опухоли на окружающие органы и ткани, а также проявлениями метастатической болезни.
Методы диагностики карциноидного синдрома.Нейроэндокринные опухоли берут свое начало от нейроэндокринных клеток, которые при специфической стимуляции секретируют белки и биогенные амины. Эти продукты могут выступать маркерами, так как специфичны для каждого типа опухоли. НЭО можно диагностировать путем определения доступных биологических маркеров в сыворотке крови и моче у пациентов с неопределенными абдоминальными симптомами.
Наиболее информативным иммунологическим анализом при диагностике является измерение уровня хромогранина А. Повышение содержания данного маркера - надежный признак заболевания. До 90% НЭО, вне зависимости от симптомов, секретируют хромогранин А. Следует помнить, что уровень данного маркера также повышается у больных с почечной недостаточностью, хроническим атрофическим гастритом А, приеме ингибиторов H+,K+ -АТФазы. Тест на определение уровня хромогранина А обладает высокой специфичностью (86%) и чувствительностью (96%). Хромогранин А используется для мониторирования терапевтического ответа, поскольку существует корреляция между опухолевой нагрузкой и содержанием маркера в сыворотке крови. Таким образом, этот показатель наиболее чувствителен для оценки прогрессирования заболевания.
Другим не менее важным маркером карциноидного синдрома является 5 оксииндолилуксусная кислота (5-ОИУК), содержание которой определяют в моче. 5-ОИУК является основным метаболитом серотонина. Повышенная экскреция 5-ОИУК с мочой отмечается у пациентов с карциноидным синдромом. Хроническое повышение 5-ОИУК связано с угрожающим жизни карциноидным поражением сердца.
Одним из лидеров среди сигнальных молекул, участвующих в нейроиммуноэндокринной регуляции является серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ). Образуется из триптофана и распадается до 5-гидрокси-3 индолилуксусной кислоты (5-ГИУК). В организме человека около 90% эндогенного серотонина содержится в желудочно-кишечном тракте, где он, в основном, синтезируется и накапливается в энтерохромаффинных клетках, принимая участие в регуляции моторики и секреции слизи. Также к секреции серотонина способны тучные клетки, 5% серотонина синтезируется в 5-ГТ-нейронах. Почти весь (95%) 5-ГТ плазмы связывают тромбоциты .
Серотонин известен как нейромедиатор и нейротрансмиттер имеющий разнообразные рецепторы, действующие через G-белки и ионные каналы. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов, некоторые из которых имеют подтипы: 5-ГТ1 (подтипы А,В,D,Е,F), 5-ГТ2 (подтипы А,В,С), 5-ГТ3 - 5-ГТ7. Рецепторы являются тканеспецифичными и каждый тип опосредует различный набор функций.
Серотонин оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру, в том числе, в сосудистой стенке, вызывая в разных условиях и в зависимости от типа рецепторов сокращение или релаксацию. Кроме того, он может подавлять или потенцировать ответы, индуцированные другими вазооактивными агентами .
Серотонин отвечает за симптомы, связанные с карциноидным синдромом, который более чем в 60% сопутствует опухолям из средней кишки. Серотонин увеличивает секрецию жидкости в кишечнике и скорость прохождения пищевых масс, что создает предпосылки к развитию диареи. Является составляющим каскада факторов, приводящих к появлению связанного с опухолью фиброза. Створки клапанов сердца у пациентов с карциноидом выделяют большое количество ТGF-β и ТGF-скрытого связывающего белка. Именно серотонин вызывает повышение продукции ТGF-β и стимулирует синтез коллагена интерстициальными клетками клапанов больных с карциноидной кардиопатией наличие эхографических признаков ее коррелирует с уровнем серотонина и тахикинна .
Более того, при карциноидном синдроме прогрессия поражения клапанов ассоциирована с высоким пиковым уровнем 5-ГИУК в моче . Также серотонин играет ключевую роль и в развитии перитонеального фиброза. В одном из исследований была показана зависимость присутствия тканевых образований в брыжейке кишки и соединительнотканных тяжей брюшной полости и малого таза в зависимости от уровня связанного тромбоцитами серотонина и 5-ГИУК в моче .
Как уже было указано выше повышение уровня серотонина в плазме или продукта его метаболизма в суточной моче является фактором, позволяющим в первую очередь заподозрить наличие опухоли из производных средней кишки. Опухоли из передней кишки (вилочковая железа, легкое, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка) также вырабатывают серотонин, но в меньшем объеме, тогда как опухоли задней кишки (дистальные отделы толстой кишки и прямая кишка) вырабатывают серотонин редко.
К другим биохимическим параметрам относятся: 5-гидрокситриптофан, нейронспецифиеская енолаза, адренокортикотропный гормон, гормон роста, хорионический гонадотропин. В дагностике карциноидного синдрома имеет значение повышение уровня адренокортикотропного гормона в сыворотке крови.
Топическая диагностика НЭО состоит из последовательно чередующихся двух этапов: дооперационной и интраоперационной диагностики. Для этой цели в большинстве случаев используются традиционные и широкоприменяемые в медицине методики. Первой и наиболее простой из них является чрескожное ультразвуковое исследование (УЗИ) . УЗИ имеет несомненные преимущества перед другими методами диагностики, так как необходимая для его проведения аппаратура имеется практически во всех лечебных заве дениях, и этот метод лишен лучевой нагрузки на пациента. Однако диагностические возможности УЗИ значительно ограничены необходимостью в большинстве случаев выявлять основной очаг и его метастазы размерами менее 2 см, а нередко и до 5–10 мм. Вследствие этого чувствительность метода в зависимости от размеров опухоли и квалификации специалиста, проводящего исследование, колеблется от 30% до 70% .
Наихудшие результаты получены при диагностике гастриномы – все очаги поражения определяются лишь у 10–35% пациентов. Несмотря на это, при определенном опыте специалиста по УЗИ диагностике выявить первичную опухоль и ее мелкие метастазы удается у 40–60% больных, даже без проведения специальной выборки.
Следующий ультразвуковой метод диагностики – это эндоскопическое УЗИ (ЭУЗИ) . Методика получила широкое распространение относительно недавно – не более 10 лет. Однако этот метод диагностики уже в настоящее время стал одним из ведущих во всем мире, позволяющим выявлять до 80–95% НЭО, и является зачастую единственной методикой, позволяющей выявить локализацию образований до 5–6 мм, а также гастриномы в двенадцатиперстной кишке. В настоящий момент в нашей клинике с помощью ЭУЗИ обследовано 23 пациента и в 87,5% случаев удалось обнаружить все опухоли, в том числе и множественные.
К неинвазивным методам диагностики, несущим лучевую нагрузку, прежде всего, относится компьютерная томография (КТ) . В настоящее время для выявления очаговых образований поджелудочной железы применяется КТ только с внутривенным усилением. Этот способ диагностики позволяет локализовать до 45–70% всех НЭО гепатопанкреатодуоденальной области и их метастазов. Нами использовались все варианты КТ, начиная от обычной (без внутривенного усиления) до мультиспиральной КТ. Наибольшие диагностические возможности отмечены у мультиспиральной КТ (чувствительность в зависимости от вида НЭО – 58–82%).
Магнитно-резонансная томография (МРТ) применяется в целях диагностики НЭО довольно давно, однако она не получила для этой цели широкого распространения. Это связано с высокой стоимостью метода и его диагностическими возможностями, не превосходящими таковые у УЗИ и КТ. Большинство авторов обследовавших всех пациентов без проведения специальной выборки, приводят данные о чувствительности МРТ – 55–90%. Необходимо отметить, что диагностические возможности и КТ, и МРТ значительно снижаются при необходимости выявить локализацию множественных гастрином и инсулином.
Сцинтиграфия с аналогами соматостатина, меченными In111 (CCР), для диагностики НЭО применяется уже более 30 лет и в настоящее время является обязательной при проведении диагностического поиска в большинстве стран мира. Суть метода заключается в том, что НЭО в той или иной степени содержат различные типы соматостатиновых рецепторов и при введении аналогов соматостатина, меченных индием111, происходит их накопление в опухоли. Чувствительность метода довольно высокая и составляет в среднем 60–85% и не зависит от размера очага, позволяя выявить НЭО до 5 мм в диаметре и их отдаленные метастазы.
Диагностические возможности ССР зависят от количества соматостатиновых рецепторов в опухоли: так, при глюкагономе и ВИПоме удается определить первичную опухоль почти в 90% наблюдений. В случае гастриномы практически всегда выявляются отдаленные метастазы и в 50–60% наблюдений множественные опухоли внепанкреатической локализации, не определяющиеся другими методами исследования, однако, и в этой ситуации до 30% гастрином впоследствии определяются только на операции.
Наименьшая чувствительность СРР, не превышающая 50%, получена при топической диагностике инсулином. Кроме топической диагностики НЭО и ее метастазов, СРР может применяться для дифференциальной диагностики с метастазами аденокарциномы, заменяя чрескожно-чреспеченочную биопсию. Для этой цели также возможно проводить исследование уровня неспецифических маркеров НЭО в периферической крови. Проведение чрескожно чреспеченочной биопсии под контролем УЗИ, наверное, более целесообразно не для проведения дифференциального диагноза, а для контроля за проведением системной и селективной био и химиотерапии
Среди инвазивных методов топической диагностики НЭО гепатопанкреатодуоденальной области наибольшее распространение получила ангиография (суперселективная целиакография и верхняя мезентерикография) . Данная методика позволяет в 70–85 % поставить правильный диагноз. Чувствительность ангиографии снижается в 1,5–2 раза при размере инсулиномы менее 1,0 см. Отрицательными моментами ангиографии являются относительно высокое число ложноположительных результатов и несоответствие данных о локализации опухоли на основании пред и интраоперационных исследований, достигающие иногда 5–30%.
Существует ряд методов диагностики, основанных на определении гормональной активности НЭО. Технику чрескожно-чреспеченочной катетеризации воротной вены (ЧЧЗКВ) разработал и впервые описал в 1971 г. Wiechel, и примерно с этого времени для топической диагностики гормонально активных НЭО стала применяться и суперселективная катетеризация вен поджелудочной железы с забором крови и определением в ней уровня гормона, продуцирующегося опухолью. Чувствительность метода достигает 85–100% и на нее не влияют ни размер, ни расположение опухоли.
Несмотря на все свои преимущества, методика проведения ЧЧЗКВ требует сложного технического оснащения и высокой квалификации выполняющего это исследование специалиста. Кроме того, при проведении этой процедуры возможно развитие тяжелых осложнений, таких как желчевыделение и кровотечение из пункционных отверстий в печени, тромбоз брыжеечной вены (2–4%), что требует экстренного оперативного вмешательства, и может привести к летальному исходу .
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).Эндокринные опухолевые клетки захватывают предшественники гормонов, экспрессируют рецепторы, а также запасают и секретируют синтезированные гормоны. Использование радиактивно-меченых препаратов направлено на визуализацию клеток нейроэндокринных опухолей. Пространственная разрешающая способность ПЭТ составляет 5-10мм. Для повышения чувствительности ПЖТ проводят совместно с КТ. Это обеспечивает слитное изображение, т.е. комбинацию анатомических изображений КТ и функциональных изображений ПЭТ. Данное сочетание методов обеспечивает лучшую диагностику и определение месторасположения опухоли.
Экспрессия рецепторов соматостатина в нейроэндокринных опухолях используется не только в сцинтиграфии, но и для проведения ПЭТ с октреотидом. Разработаны методики визуализации, основанные на специфическом для каждого типа нейроэндокринных опухолей поглощении предшественников аминов, их декарбоксилировании и хранении. Гидрокситриптофан поглощается карциноидной клеткой, декарбоксилируется и харнится в везикулах в виде серотонина. Этот метод позволяет визуализировать опухоли с небольшой экспрессией рецепторов соматостатина типа II и негативных по сцинтиграфии. ПЭТ метод более эффективен для диагностики карциноидных опухолей, чем КТ или МРТ. ПЭТ способна выявить опухоли до 3мм в диаметре, чувствительность достигает 90%.
Низкодифференцированные опухоли, не продуцирующие гормонов или продуцирующие их в небольшом количестве (нейроэндокринные злокачественные опухоли) дают ложноотрицательный результат при сцинтиграфии. Для этих опухолей характерна высокая пролиферативная способность и поглощение фтордезоксиглюкозы.
Таким образом, изотопные исследования значительно повышают точность диагностики локализации и стадирование нейроэндокринных опухолей. Кроме сведений об анатомической локализации, они также дают информацию о метаболизме, экспрессии рецепторов и распределении препаратов. ПЭТ используют для диагностики опухолевой локализации и наблюдения за лечением при всех типах эндокринных опухолей.
Лечение карциноидного синдрома.Нейроэндокринные опухоли могут синтезировать один или несколько пептидных гормонов, попадающих в кровоток и действующие на различные органы-мишени. Такой избыточный синтез гормонов проявляется специфическим клиническим синдромом – карциноидным синдромом. Основным подходом к лечению больных эндокринными опухолями предполагает обязательную коррекцию избыточной секреции гормонов и их эффектов. В настоящее время симптоматическое терапевтическое лечение включает биологическую терапию с использованием аналогов соматостатина и/или интерферонов и применение других методов, направленных на коррекцию гормонального дефицита.
Аналоги соматостатина.Соматостатин – это пептидный гормон, существующий в организме человека в двух молекулярных формах. На каждый орган он воздействует по-разному. Локальный синтез соматостатина в поджелудочной железе может обладать эндокринными и паракринными эффектами, которые опосредованы специфическими рецепторами соматостатина. Также рецетопторы располагаются в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Воздействие соматостатина увеличивает время пассажа пищи по желудочно-кишечному тракту, ингибирует секрецию кишечных гормонов эндокринными клетками, ингибирует секрецию и всасывание кишечной жидкости.
Для терапевтических целей синтезированы структурные аналоги соматостатина.
Октреотид назначают подкожно или внутривенно в виде одной или нескольких инъекций 2-3 раза в вдень. Существует также октреотид депо для внутримышечного введения, применяемый один раз в месяц.
Другим синтетическим аналогом является лантреотид, существующий в виде депо препарата для внутримышечного введения каждые 10-15 дней и в виде депо-формы для глубокого подкожного введения (Соматулин), назначаемый каждые 4 недели.
При карциноидном синдроме проводят лечение аналогами соматостатина по селдующим схемам:
1. Октреотид 300-1500 мкг подкожно.
2. Сандостатин Лар 20-60 мг внутримышечно каждые 4 недели.
3. Лантреотид 30 мг внутримышечно каждые 2 недели или 90-120 мг подкожно один раз в месяц.
Показано, что терапия аналогами соматостатина приводит к полному исчезновению приливов у 60% больных, с одновременным уменьшением их частоты и/или тяжести в 2 раза более чем в 85% случаев, что приводит к занчительному улучшению качества жизни . Исчезновение диареи отмечают более чем в 30% случаев, а более чем у 75% больных наблюдается улучшение общего состояния. Более чем у половины пациентов отмечено снижение выделения с мочой продукта распада серотонина – 5ОИУК. Кроме того, при таком лечении отмечены объективные кратковременные противоопухолевые эффекты. Однако со временем может развиваться нечувствительность к аналогам соматостатина .
Для проверки эффективности и безопасности лечения в каждом случае его нужно начинать с препаратов короткого действия, например Октреотид 100 мкг 2-3 раза в день.
Основными побочными эффектами являются боли в животе, метеоризм, редко стеаторея. Данные симптомы обычно исчезают в течение нескольких недель. К поздним побочным эффектам относятся образование желчных камней и стойкая стеаторея, приводящая к дефициту витамина D, синдрому мальабсорбции кальция и дефициту витамина B12.
Альфа-интерферон.Интерферон – противоопухолевый и противовирусный препарат. Существует 5 классов интерферонов. Действие интерферона реализуется через рецепторы интерферона I типа. К противоопухолевым эффектам относят: антипролиферативный, апоптотический, воздействие на дифференцировку и иммуномоделирование антиангиогенеза. Другой эффект альфа-интерферона – индукция фиброза в метастазах печени.
Эффективность альфа-интерферона сопоставима с аналогами соматостатина. Поэтому данный препарат можно использовать в качестве симптоматической терапии карциноидного синдрома 2й линии. Симптоматическая реакция и заметное улучшение качества жизни наблюдается у 40% больных. Чаще всего используют рекомбинантный альфа-интерферон 2а (Роферон) и 2b(Интрон-А). Существенной разницы в клинической реакции на оба препарата нет.
Необходим индивидуальный подбор дозы препарата в зависимости от возраста, пола и веса пациента. Частота биохимического ответа составляет 15-45%. Комбинация аналогов соматостатина с альфа-интерференом не увеличивает терапевтическую эффективность . Лечение также сопровождается выраженными побочными эффектами, которые устраняются индивидуальным подбором дозы. Незначительные побочные эффекты: гриппоподобный (исчезает при приеме парацетамола), анорексия, похудание в 60% случаев, астения у половины пациентов. К основным побочным эффектам относятся: токсическое действие на костный мозг (31%), гепатотоксичность (31%), аутоиммунные нарушения, депрессия и другие психические расстройства. Препараты пегилированного интерферона менее токсичны и проще в использовании. Их вводят один раз в неделю, а низкая токсичность позволяет использовать повышенные дозы .
Другие методы лечения карциноидного синдрома.Терапией выбора при карциноидном синдроме остается биологическая терапия аналогами соматостатина и интерфероном. Блокада серотониновых рецепторов уменьшает проявления диареи, которая не всегда является следствием избыточной секреции гормонов. Она может усиливаться и даже начинаться после резекции тонкого кишечника по поводу первичного карциноида подвздошной кишки. В таких случаях причиной диареи может быть синдром короткого кишечника и/или избыточный рост бактерий, усиливающий деконъюгацию желчных кислот. Цель лечения – уменьшение количества желчных кислот в толстом кишечнике (секвестранты желчных кислот – холестирамин), улучшение всасывания жира путем добавления панкреатических ферментов, подавление чрезмерного роста бактерий с использованием антибиотиков. Также применяют лоперамид для ингибирования перистальтики и увеличения времени пассажа пищи .
Иногда для уменьшения количества приливов используют ципрогептадин. При пеллагре назначают заместительную терапию ниацином. Приливы и диарея могут провоцироваться определенными факторами, поэтому необходимо изменение образа жизни, больные должны избегать приема алкоголя, острой пищи и интенсивных физических нагрузок.
Для предотвращения развития так называемого карциноидного криза во время хирургической операции, эмболизации, эндоскопических процедур и других вмешательств у пациентов с карцинодами средней кишки проводят предварительное лечение аналогами соматостатина короткого или длительного действия. Карциноидные опухоли могут экспрессировать адренорецепторы. Спинальная анестезия вызывает снижение артериального давления и вторичное выделение катехоламинов надпочечниками, поэтому при карциноидном синдроме она противопоказана, по этой же причине необходимо избегать назначения адренергических препаратов.
При развитии карциноидного криза хирургические и нехирургические манипуляции временно прекращают, проводят коррекцию объема жидкости под контролем гемодинамических параметров и дополнительное внутривенное введение октреотида в комбинации с глюкокортикоидами. Для послеоперационного обезболивания предпочтительно использовать эпидуральную анестезию.
При множественных карциноидах из ECL-клеток желудка с атрофическим гастритом, гастриномах или синдроме МЭН I применение аналогов соматостатина вызывает регрессию желудочных опухолей 1 и 2 типов. При диссеминированных опухолях желудка 2 и 3 типов можно назначить альфа-интерферон, однако опыт такого применения ограничен.
Лечение гастриномы всегда начинают с подавления гиперсекреции соляной кислоты высокими дозами ингибиторов H+/K+-АТФазы или частым назначением больших доз блокаторов H2-рецепторов гистамина. Назначение октреотида и лантреотида больным с гастриномами в тех же дозах, что и при карциноидном синдроме, позволяет контролировать гиперсекрецию соляной кислоты и благоприятно влияет на прогноз и выживаемость.
При консервативном лечении инсулиномы не должно быть длительных периодов голодания, поэтому больным необходимо часто принимать пищу. Альтернативным способом является назначение непрерывной инфузии глюкозы в ночное время или в течение суток. Лечение аналогами соматостатина проводят с осторожностью, поскольку угнетение синтеза гормонов роста и глюкагона может вызвать гораздо более глубокую гипогликемию, чем воздействие инсулина, синтезируемого опухолью. Диазоксид – самый эффективный препарат для контроля гипогликемии, уменьшающий секрецию инсулина (в суточной дозе 50-3-мг). К побочным эффектам относятся отеки, поражение почек и гирсутизм. Также с переменным успехом используют верапамил и глюкокортикоиды .
Для контроля гипергликемии при глюкагономе можно использовать инсулин или пероральные гипогликемические средства. При злокачественном или доброкачественном течении заболевания октреотид или лантреотид хорошо помогают при некролитической мигрирующей эритеме, менее эффективны для лечения похудания и сахарного диабета и не влияют на частоту венозного тромбоза. Для профилактики тромбоза назначают аспирин или низкие дозы гепарина. Местное или пероральное применение препаратов облегчает симптомы мигрирующей эритемы. Необходима также коррекция гипоаминоацидемии и минеральной недостаточности. Гипергликемию при соматостатиномах устраняют назначением инсулина, гипогликемическими средствами или аналогами соматостатина.
При других видах гиперсекреции, например при синдроме Кушинга вследствие эктопической продукции АКТГ назначают комбинированное лечение аналогами соматостатина, кетоконазолом, метирапоном, этомидатом или выполняют лапароскопическую биадреналэктомию. Акромегалию при эктопической продукции соматотропинсоматолиберина лечат при помощи аналогов соматостатина, блокаторов рецепторов гормона роста или комбинацией этих препаратов.
При гиперкальциемии у пациентов с паранеопластической продукцией пептида, родственного паратиреоидному гормону, показаны аналоги соматостатина и бисфосфонаты.
В тяжелых случаях при ВИПоме (синдром Вернера-Моррисона) необходимо интенсивное внутривенное возмещение потерь жидкости и (нередко до 10л/сутки) и тщательная коррекция водно-элнктролитных расстройств. Аналоги соматостатина в данном случае на 50% снижают секрецию ВИП опухолью и ингибируют секрецию воды и электролитов в кишечник. Это позволяет контролировать секреторную диарею у половины больных и достичь выраженного улучшения состояния. Диарею также уменьшают с помощью назначения глюкокортикоидов, которые также ингибируют синтез ВИП и усиливают синтез натрия в кишечнике. Также можно использовать лоперамид, опиаты, индометацин, литий.
Таким образом, терапия НЭО - это сложный мультидисциплинарный процесс, требующий тесного сотрудничества специалистов разного профиля, что облегчает не только постановку диагноза, но и определяет эффективность лечения НЭО. Ни один из существующих методов системной терапии не приводит к излечению, поэтому необходима разработка новых режимов. Результаты лечения аналогами соматостаина можно улучшить несколькими способами. Для более агрессивных опухолей разрабатывают новые химиотерапевтические препараты. Новые открытия в биологии привели к созданию препаратов направленного действия, улучшающих результаты лечения, как при отдельном применении, так и в комбинации с другими средствами. Необходим адекватных отбор пациентов, поскольку в некоторых случаях для эффективного лечения в опухолях должна присутствовать гиперэкспрессия или мутация молекулярных мишеней. Разработка новых препаратов направленного действия позволяет максимально улучшить качество жизни больных и выживаемость.
10. Oberg K, Kvols L, Caplin M et al 2004 Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastropancreatic system. Ann Oncol 15 966-973
11. Pape UF, Wiedenmann B 2003 Adding interferon-alfa to octreotide slows tumor progression compared with octreotide alone in people with disseminated midgut carcinoid tumors. Cancer Treat Rev 29 565-5569
12. Saslow SB, Camilleri M et al. 1996 Relation between fat malabsorbtion and transit abnormalities in human carcinoid diarrhea. Gastroenterology 110 405-410
13. Service FJ 1995 Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 332 1144-1152
14. Soga J., Yakuwa Y Somatostatinoma/inhibitory syndrome: a statistical evaluation of 241 reported cases. Syndrome: a statistical evaluation of 173 report cases J Exp Clin Cancer Res.-1999.-Vol. 18.- P. 13-22
15. Soga J., Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic// J Exp Clin Cancer Res.-1998.-Vol. 17.- P. 389-400
16. Woodart P. K., Feldman J. M., Paine S. S. & Baker M. E. Midgaut carcinoid tumors: CT findings and biochemical profiles. J. Comput Assist. Tomogr. 19, 400-405.1995
17. Егоров А.В., Кузин Н.М.Вопросы диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы Практическая онкология Том 6, № 4 – 2005, с.208-210
18. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии Москва «Медицина».- 2008. – стр.79, стр. 434
19. Симоненко В.Б., Дулин П. А., Маканин М. А. Нейроэндокринные опухоли // Москва «Гаэотар-Медиа».- 2010. – стр. 94-95, 97, 102,107
Существует определенный вид нейроэндокринных опухолей – карциноиды, которые выбрасывают в кровь определенные гормоны (чаще всего это серотонин, простагландин, гистамин и другие). Из-за попадания в кровь этих гормонов у человека и развивается карциноидный синдром, который характеризуют определенные симптомы.
Получается, что первопричиной развития такого патологического состояния является опухоль в любом из органов. При этом опухоль, продуцирующая гормоны, может располагаться:
Как уже ясно из определения патологии, причины развития карциноидного синдрома заключаются в наличии нейроэндокринной опухоли в организме пациента. К счастью, данные опухоли растут очень медленно, поэтому при выявлении патологии на ранней стадии возможно полное излечение или продление жизни человека на 10 и более лет. Поэтому так важно регулярно проходить обследования и обращать внимания на любые подозрительные симптомы, которые могут указывать на карциноидный синдром – признак онкологического заболевания в организме.
Предрасполагающими факторами для развития данного патологического состояния могут быть:
Кроме того, разные формы карцином встречаются у людей разной расы. Так, афроамериканцы чаще сталкиваются с опухолями желудка, а у европейцев отмечаются карциномы легких.
При опухолях различной локализации симптомы карциноидного синдрома проявляются с определенной долей вероятности. Например, опухоли тонкой кишки из всех нейроэндокринных опухолей встречаются в 10% случаев. При этом признаки карциноидного синдрома при таком онкологическом заболевании будут следующими:
Симптомы карциноидного синдрома
Опухоли аппендикса встречаются еще реже и зачастую прогноз при удалении аппендикса благоприятный в тех случаях, когда опухоль имеет небольшие размеры и не дает метастаз.
Наиболее часто встречающейся нейроэндокринной карциномой является желудочная, которая бывает трех типов и обладает высокой вероятностью метастазирования:
При других местах локализации новообразований карциноидный синдром развивается практически сразу после появления опухоли, поэтому своевременное обращение к врачу и лечение основной патологии может спасти человеку жизнь. Если говорить про симптомы карциноидного синдрома, то они типичны, но при этом не являются диагностически важными, так как по отдельности они могут проявляться при множестве других патологий внутренних органов.
Итак, основные симптомы такого состояния, как карциноидный синдром, это:
при карциноидном синдроме
Кроме того, у некоторых людей может развиваться карциноидный криз – угрожающее жизни состояние с тяжелыми последствиями.
Диарея наблюдается у большинства пациентов с карциноидным синдромом. Она возникает по двум причинам – либо из-за воздействия гормона серотонина, либо из-за расположения опухоли в кишечнике. Гиперемия при таком состоянии, как карциноидный синдром, характерная. У человека краснеет лицо в области щек и шеи, повышается температура тела, появляется головокружение и учащается сердцебиение, хотя АД находится в пределах нормы.
Другие симптомы, такие как боль в животе, хрипы в легких и отек конечностей или скопление жидкости в брюшной полости (что бывает при патологиях сердца) не являются характерными – они могут возникать при любых заболеваниях, поэтому они не представляют диагностической ценности. А вот приливы, похожие на те, с которыми женщины сталкиваются при климаксе, могут характеризовать карциноидный синдром, так как не возникают при других заболеваниях. В отличие от климактерических приливов, они бывают четырех типов:
Диагностика такого состояния, как карциноидный синдром, представляет сложность, так как все симптомы патологии общие, и если нет характерной гиперемии лица или приливов, определить нарушение, вызвавшее эти симптомы трудно, поэтому пациентам назначается комплексное обследование, которое включает в себя:
Самыми информативными инструментальными методами являются КТ и магниторезонансная томография, которые позволяют обнаружить новообразования в органах даже на ранней стадии развития, что увеличивает шансы пациента на выздоровление. Но назначаются также и другие инструментальные методы, которые имеет в своем распоряжении диагностика: рентгенография, сцинтиграфия, эндоскопия, флебо- и артериография.
Лечение такого патологического состояния, как карциноидный синдром, включает в себя лечение первопричины, то есть опухоли. Метод лечения позволяет определить диагностика, поскольку она показывает локализацию опухоли, ее стадию развития и другие критерии, важные для выработки плана лечения.
Основными способами лечения онкологии сегодня являются:
Основным методом является хирургическое удаление новообразования, которое может быть радикальным, паллиативным и малоинвазивным. Радикальное иссечение предполагает удаление пораженного опухолью участка, прилегающих тканей и лимфоузлов, а также имеющихся в теле метастаз.
Паллиативное хирургическое вмешательство предполагает удаление лишь первичной опухоли и наиболее крупных метастаз. Малоинвазивная хирургическая операция включает в себя легирование печеночной вены, что дает возможность избавиться от таких симптомов, как приливы и диарея. После хирургического иссечения назначается комплекс химиопрепаратов, позволяющих уничтожить метастазы в организме и остатки опухоли (если таковые имеются). Комплексное применение хирургических методов и химиотерапии позволяет продлить жизнь пациента, а в некоторых случаях (когда опухоль обнаружена на ранней стадии) и полностью излечиться.
Что касается симптоматического лечения, то оно необходимо для облегчения состояния пациента. С этой целью назначают антагонисты серотонина, блокаторы Н1 и Н2 рецепторов, антидепрессанты, альфа-интерферон и другие препараты по показаниям.
Что делать?
Если Вы считаете, что у вас Карциноидный синдром и характерные для этого заболевания симптомы, то вам могут помочь врачи: эндокринолог, онколог.
– комплекс симптомов, возникающих в результате гормональной активности опухолей из клеток АПУД-системы. Включает в себя приливы, персистирующую диарею, фиброзное поражение правой половины сердца, боли в животе и бронхоспазм. При проведении оперативных вмешательств возможно развитие опасного для жизни карциноидного криза. Карциноидный синдром диагностируют на основании анамнеза, жалоб, данных объективного осмотра, результатов определения уровня гормонов крови, КТ, МРТ, сцинтиграфии, рентгенографии, эндоскопии и других исследований. Лечение – хирургическое удаление опухоли, медикаментозная терапия.
Карциноидный синдром – симптомокомплекс, наблюдающийся при потенциально злокачественных медленно растущих нейроэндокринных опухолях, которые могут возникать практически в любых органах. В 39% случаев новообразования, провоцирующие карциноидный синдром, локализуются в тонком кишечнике, в 26% — в аппендиксе, в 15% — в прямой кишке, в 1-5% — в других отделах толстого кишечника, в 2-4% — в желудке, в 2-3% — в поджелудочной железе, в 1% — в печени и в 10% — в бронхах. В 20% случаев карциноидные опухоли ЖКТ сочетаются с другими новообразованиями толстого кишечника. Карциноидный синдром обычно развивается в возрасте 50-60 лет, мужчины и женщины страдают одинаково часто.
Карциноид впервые был описан в конце XIX века. В 50-е годы прошлого века группа исследователей под руководством Вальденстрема составила расширенное описание гистологических и гистохимических особенностей карциноидных опухолей, а также доказала связь между такими новообразованиями и развитием карциноидного синдрома. В течение долгого времени карциноиды рассматривались как доброкачественные опухоли, однако исследования последних лет поколебали эту точку зрения. Было установлено, что, несмотря на медленный рост, образования обладают определенными признаками злокачественности и могут давать метастазы в отдаленные органы. Лечение карциноидного синдрома осуществляют врачи, работающие в области онкологии, эндокринологии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей хирургии и других специальностей.
Причиной развития карциноидного синдрома становится гормональная активность опухолей, происходящих из нейроэндокринных клеток АПУД-системы. Симптомы определяются изменением уровня различных гормонов в крови пациента. Обычно такие новообразования выделяют большое количество серотонина. Как правило, наблюдается увеличение продукции гистамина, простагландинов, брадикинина и полипептидных гормонов.
Карциноидный синдром возникает далеко не у всех больных с карциноидными опухолями. При карциноидах тонкой и толстой кишки данный синдром обычно развивается только после появления метастазов в печени. Это объясняется тем, что гормоны из кишечника с кровью поступают в печень через систему воротной вены, а затем разрушается печеночными ферментами. Метастазирование в печень приводит к тому, что продукты опухолевого метаболизма начинают напрямую поступать в общий кровоток через печеночные вены, не подвергаясь расщеплению в клетках печени.
При карциноидах, локализующихся в легких, бронхах, яичниках, поджелудочной железе и других органах, карциноидный синдром может развиваться до начала метастазирования, поскольку кровь от этих органов перед поступлением в системный кровоток не проходит через систему воротной вены и не подвергается «очистке» в ткани печени. Явно злокачественные новообразования вызывают карциноидный синдром чаще опухолей, не проявляющих признаков малигнизации.
Повышение уровня серотонина провоцирует диарею, боли в животе, мальабсорбцию и сердечную патологию. Как правило, при карциноидном синдроме наблюдается фиброзное перерождение эндокарда правой половины сердца. Левая половина сердца поражается редко, поскольку серотонин разрушается при прохождении крови через легкие. Увеличение количества брадикинина и гистамина вызывает приливы. Роль полипептидных гормонов и простагландинов в развитии карциноидного синдрома пока не выяснена.
Самым распространенным проявлением карциноидного синдрома являются приливы. Этот симптом наблюдается у 90% больных. Отмечается внезапное, периодическое, приступообразное покраснение верхней половины туловища. Обычно гиперемия особенно ярко выражена в области лица, затылка и шеи. Пациенты с карциноидным синдромом предъявляют жалобы на ощущение жара, онемения и жжения. Приливы сопровождаются учащением сердечных сокращений и падением артериального давления. Возможны головокружения, обусловленные ухудшением кровоснабжения головного мозга. Во время приступов могут наблюдаться покраснение склер и слезотечение.
На начальных этапах развития карциноидного синдрома приливы появляются один раз в несколько дней или недель. В последующем их количество постепенно увеличивается до 1-2 или даже 10-20 раз в сутки. Длительность приливов при карциноидном синдроме может колебаться от 1-10 минут до нескольких часов. Обычно приступы возникают на фоне употребления алкоголя, пряной, жирной и острой пищи, физической нагрузки, психологического стресса или приема медикаментов, способствующих повышению уровня серотонина. Реже приливы развиваются спонтанно, без всяких видимых причин.
Диарея выявляется у 75% больных карциноидным синдромом. Возникает из-за усиления моторики тонкого кишечника под влиянием серотонина. Носит хронический персистирующий характер. Выраженность симптома может сильно различаться. Из-за мальабсорбции нарушаются все виды обмена (белковый, углеводный, жировой, водно-электролитный), развиваются гиповитаминозы. При длительно текущем карциноидном синдроме отмечаются сонливость, слабость мышц, быстрая утомляемость, жажда, сухость кожных покровов и снижение веса. В тяжелых случаях возникают отеки, остеомаляция, анемия и выраженные трофические изменения кожных покровов, обусловленные грубыми обменными расстройствами.
Сердечная патология обнаруживается у половины пациентов, страдающих карциноидным синдромом. Как правило, выявляется эндокардиальный фиброз, сопровождающийся поражением правой половины сердца. Фиброзные изменения становятся причиной несостоятельности трехстворчатого и легочного клапанов и провоцируют стеноз легочного ствола. Несостоятельность клапанов и стеноз легочной артерии при карциноидном синдроме могут повлечь за собой развитие сердечной недостаточности и застой в большом круге кровообращения, которые проявляются отеками нижних конечностей, асцитом, болями в правом подреберье из-за увеличения печени, набуханием и пульсацией вен шеи.
У 10% больных карциноидным синдромом наблюдаются явления бронхоспазма. Пациентов беспокоят приступы экспираторной одышки, сопровождающиеся свистящими и жужжащими хрипами. Еще одним достаточно распространенным проявлением карциноидного синдрома являются боли в животе, которые могут быть обусловлены механическим препятствием движению кишечного содержимого из-за роста первичной опухоли или возникновением вторичных очагов в брюшной полости.
Грозным осложнением карциноидного синдрома может стать карциноидный криз – состояние, возникающее во время оперативных вмешательств, сопровождающееся резким снижением артериального давления, учащением сердечных сокращений, выраженным бронхоспазмом и повышением уровня глюкозы в крови. Шок, возникший во время карциноидного криза, представляет непосредственную угрозу для жизни больного и может повлечь за собой летальный исход.
Диагноз устанавливает онколог на основании характерных симптомов, данных внешнего осмотра и объективных исследований. В плазме крови выявляется повышенный уровень серотонина. В моче определяется высокое содержание 5-оксииндолуксусной кислоты. Для исключения ложноположительного результата в течение 3 дней до сдачи анализов пациенту с подозрением на карциноидный синдром рекомендуют воздержаться от приема продуктов, содержащих большое количество серотонина (грецких орехов, баклажанов, авокадо, помидоров, бананов и т. д.), и некоторых лекарственных препаратов.
В сомнительных случаях для стимуляции приливов проводят пробы с алкоголем, катехоламинами или глюконатом кальция. Для определения локализации опухоли и выявления метастазов больного с карциноидным синдромом направляют на КТ и МРТ внутренних органов, сцинтиграфию, рентгенографию, гастроскопию, колоноскопию, бронхоскопию и другие исследования. При наличии достаточных показаний может использоваться лапароскопия. Карциноидный синдром дифференцируют с системным мастоцитозом, приливами во время климакса и побочными эффектами при приеме некоторых лекарственных препаратов.
Основным методом лечения является хирургическое вмешательство. В зависимости от локализации и распространенности процесса возможно радикальное иссечение первичного очага или различные паллиативные операции. При карциноидном синдроме, обусловленном опухолями тонкого кишечника, обычно выполняют резекцию тонкой кишки вместе с участком брыжейки. При поражении толстого кишечника и новообразованиях, расположенных в области илеоцекального сфинктера, осуществляют правостороннюю гемиколэктомию.
При карциноидном синдроме, вызванном новообразованием в области аппендикса, проводят аппендэктомию. Некоторые онкологи дополнительно удаляют близлежащие лимфатические узлы. Паллиативные хирургические вмешательства показаны на этапе метастазирования, предусматривают удаление крупных очагов (как вторичных, так и первичного) для снижения уровня гормонов и уменьшения выраженности карциноидного синдрома. Еще одним способом уменьшить проявления карциноидного синдрома служит эмболизация или лигирование печеночной артерии.
Показанием к проведению химиотерапии при карциноидном синдроме является наличие метастазов. Кроме того, данный метод лечения применяют в послеоперационном периоде при поражении сердца, нарушениях функций печени и высоком уровне 5-оксииндолуксусной кислоты в моче. Чтобы избежать развития карциноидного криза, лечение начинают с малых доз препаратов, постепенно увеличивая дозировку. Эффективность химиотерапии при карциноидном синдроме невысока. Существенное улучшение отмечается не более чем у 30% пациентов, средняя продолжительность ремиссии составляет 4-7 месяцев.
В качестве симптоматической терапии при карциноидном синдроме назначают препараты-антагонисты серотонина: флуоксетин, сертралин, пароксетин и др. При опухолях, продуцирующих большое количество гистамина, применяют дифенгидрамин, ранитидин и циметидин. Для устранения диареи рекомендуют принимать лоперамид. Кроме того, при карциноидном синдроме широко используют ланреотид и октреотид, которые подавляют секрецию биологически активных веществ в области новообразования и позволяют существенно уменьшить проявления данного синдрома более чем у половины пациентов.
Прогноз при карциноидном синдроме определяется распространенностью и степенью злокачественности опухоли. При радикальном удалении первичного очага и отсутствии метастазов возможно полное выздоровление. При метастазировании прогноз ухудшается. Из-за медленного прогрессирования карциноида продолжительность жизни в таких случаях колеблется от 5 до 15 и более лет. Причиной летального исхода становятся множественные метастазы в отдаленные органы, истощение, сердечная недостаточность или кишечная непроходимость.
Возникновение карциноидного синдрома определяется несколькими причинами. Существенное значение имеют: медленный рост первичной опухоли, массивное метастазирование и размеры метастазов. Однако решающую роль играет экстрапортальное расположение последних. Все указанные факторы обусловливают гиперсекрецию серотонина и других биологически активных веществ, которые периодически поступают в кровеносное русло и оказывают патологическое воздействие на различные органы и системы.
К наиболее характерной группе вазомоторных нарушений относится так называемый «синдром покраснения» (flushing syndrome), подробно описанный Waldenstrom и Thorson. Прежде всего возникают периодические «покраснения» лица, плеч, верхней половины туловища, сопровождающиеся ощущением жжения, жара, сердцебиением, тахикардией, чувством слабости, иногда обильным потоотделением. Цвет кожных покровов внезапно становится ярко-красным, а затем довольно быстро сменяется розовым и переходит к нормальному оттенку. Нередко на коже остаются пятна цианоза («пятнистый цианоз») на фоне общей бледности. Такой приступ длится от 30 секунд до 10 минут. В течение дня у больного бывает от 5 до 30 подобных приступов.
Провоцирующими факторами для «синдрома покраснения» служат: эмоциональное и физическое напряжение, обильная, горячая пища, прием алкоголя, дефекация.
С течением времени гиперемия кожных покровов может стать постоянной, цианоз прогрессирует, и больные напоминают своим внешним видом больных полицитемией (плеторический habitus). Иногда возникают телеангиэктазии.
Цианотическую фазу приступа покраснения некоторые исследователи пытаются объяснить возможным синергическим влиянием на сосудистую систему серотонина и брадикинина, при одновременном введении которых крысам происходили спазм венул и ретроградный спазм крови в капиллярах (Weiner и Altura, 1967).
Приступы покраснения при желудочных карциноидах начинаются с ярко-красной очаговой эритемы с четко очерченными границами. По-видимому, у подобных больных, помимо серотонина, периодически в кровь поступают значительные количества гистамина и 5-гидрокситриптофана - предшественника серотонина. Преимущественное образование опухолевой тканью последнего обусловлено дефицитом декарбоксилазы, обеспечивающей синтез серотонина (Jones и др., 1968).
Карциноидный синдром, возникающий при опухолях бронха, имеет специфические особенности, приступы покраснения отличаются остротой появления, нередко сопровождаются повышением температуры, слезотечением, насморком, тошнотой и рвотой, гипотонией и олигурией (Sandler, 1968). Такие «карциноидные кризы» (Kahil и др., 1964) могут быть вызваны прямым быстрым поступлением гуморальных агентов в артериальную систему, минуя портальный кровоток. «Синдром покраснения» иногда сопровождается гипертонией, а также поносом и приступами удушья.
Поносы в некоторых случаях сочетаются со схваткообразными болями в животе, выраженным урчанием. Этот симптом обусловлен кишечной гиперперистальтикой, вызванной повышенным выделением серотонина, а возможно, и брадикинина. Оба эти агента увеличивают тонус гладких мышц бронхов, спазмируют их, что нередко приводит к атипичным приступам бронхиальной астмы.
Помимо «синдрома покраснения», при функционирующем карциноиде на коже могут наблюдаться изменения иного характера.
У некоторых больных возникают «пеллагроподобные поражения», связанные с эндогенным гиповитаминозом РР, обусловленным относительным недостатком триптофана для синтеза никотиновой кислоты в кишечнике. Возникает гиперкератоз, кожа становится сухой, шелушится, образуются серовато-черные участки пигментации на предплечьях и нижних конечностях, отмечается глоссит.
Наряду с «пеллагроподобными поражениями», может наблюдаться очаговая гиперпигментация диффузного характера, обусловленная избыточным отложением в коже продуктов разрушения серотонина. Кожные метастазы карциноида иногда бывают болезненны.
У больных карциноидным синдромом в 40-50% случаев определяются недостаточность трехстворчатого клапана и стеноз устья легочной артерии (Sjoerdsma, 1956). Патогенез этих поражений остается неясным, однако большинство исследователей являются сторонниками «биохимической теории» их возникновения. Последняя рассматривает поражение эндокарда (преимущественно пролиферативного, а не воспалительного характера) при карциноидном синдроме как следствие гиперсекреции серотонина и других биологически активных веществ, которые первично воздействуют на эндокард и способствуют избыточному разрастанию соединительной ткани.
Серотонин отчетливо повышает тонус артериальных сосудов легких (Page, 1958), что создает дополнительную нагрузку на правый желудочек. Последний рано гипертрофируется, а затем быстро наступает его миогенная дилатация с явлениями застоя в большом кругу кровообращения.
В происхождении отеков при карциноидном синдроме, помимо гемодинамических факторов, принимают участие гипоальбуминемия вследствие недостатка триптофана для синтеза белка, а также систематическое повышение венозного давления в разгаре приступов «покраснения». Определенную роль играет и антидиуретическое действие серотонина, а у некоторых больных - повышенная концентрация антидиуретического гормона.
Больные, длительно страдающие карциноидным синдромом, истощаются, в отдельных случаях вес сохраняется.
Иногда возникают резкие головокружения, преходящие нарушения зрения, вызванные церебральной гипоксией.
Существует определённый вид нейроэндокринных опухолей – карциноиды, которые выбрасывают в кровь определённые гормоны (чаще всего это серотонин, простагландин, гистамин и другие). Из-за попадания в кровь этих гормонов у человека и развивается карциноидный синдром, который характеризуют определённые симптомы.
Получается, что первопричиной развития такого патологического состояния является опухоль в любом из органов. При этом опухоль, продуцирующая гормоны, может располагаться:
Как уже ясно из определения патологии, причины развития карциноидного синдрома заключаются в наличии нейроэндокринной опухоли в организме пациента. К счастью, данные опухоли растут очень медленно, поэтому при выявлении патологии на ранней стадии возможно полное излечение или продление жизни человека на 10 и более лет. Поэтому так важно регулярно проходить обследования и обращать внимания на любые подозрительные симптомы, которые могут указывать на карциноидный синдром – признак онкологического заболевания в организме.
Предрасполагающими факторами для развития данного патологического состояния могут быть:
Кроме того, разные формы карцином встречаются у людей разной расы. Так, афроамериканцы чаще сталкиваются с опухолями желудка, а у европейцев отмечаются карциномы лёгких.
При опухолях различной локализации симптомы карциноидного синдрома проявляются с определённой долей вероятности. Например, опухоли тонкой кишки из всех нейроэндокринных опухолей встречаются в 10% случаев. При этом признаки карциноидного синдрома при таком онкологическом заболевании будут следующими:
Опухоли аппендикса встречаются ещё реже и зачастую прогноз при удалении аппендикса благоприятный в тех случаях, когда опухоль имеет небольшие размеры и не даёт метастаз.
Наиболее часто встречающейся нейроэндокринной карциномой является желудочная, которая бывает трёх типов и обладает высокой вероятностью метастазирования:
При других местах локализации новообразований карциноидный синдром развивается практически сразу после появления опухоли, поэтому своевременное обращение к врачу и лечение основной патологии может спасти человеку жизнь. Если говорить про симптомы карциноидного синдрома, то они типичны, но при этом не являются диагностически важными, так как по отдельности они могут проявляться при множестве других патологий внутренних органов.
Итак, основные симптомы такого состояния, как карциноидный синдром, это:
Кроме того, у некоторых людей может развиваться карциноидный криз – угрожающее жизни состояние с тяжёлыми последствиями.
Диарея наблюдается у большинства пациентов с карциноидным синдромом. Она возникает по двум причинам – либо из-за воздействия гормона серотонина, либо из-за расположения опухоли в кишечнике. Гиперемия при таком состоянии, как карциноидный синдром, характерная. У человека краснеет лицо в области щёк и шеи, повышается температура тела, появляется головокружение и учащается сердцебиение, хотя АД находится в пределах нормы.
Другие симптомы, такие как боль в животе, хрипы в лёгких и отёк конечностей или скопление жидкости в брюшной полости (что бывает при патологиях сердца) не являются характерными – они могут возникать при любых заболеваниях, поэтому они не представляют диагностической ценности. А вот приливы, похожие на те, с которыми женщины сталкиваются при , могут характеризовать карциноидный синдром, так как не возникают при других заболеваниях. В отличие от климактерических приливов, они бывают четырёх типов:
Диагностика такого состояния, как карциноидный синдром, представляет сложность, так как все симптомы патологии общие, и если нет характерной гиперемии лица или приливов, определить нарушение, вызвавшее эти симптомы трудно, поэтому пациентам назначается комплексное обследование, которое включает в себя:
Самыми информативными инструментальными методами являются КТ и магниторезонансная томография, которые позволяют обнаружить новообразования в органах даже на ранней стадии развития, что увеличивает шансы пациента на выздоровление. Но назначаются также и другие инструментальные методы, которые имеет в своём распоряжении диагностика: рентгенография, сцинтиграфия, эндоскопия, флебо- и артериография.
Лечение такого патологического состояния, как карциноидный синдром, включает в себя лечение первопричины, то есть опухоли. Метод лечения позволяет определить диагностика, поскольку она показывает локализацию опухоли, её стадию развития и другие критерии, важные для выработки плана лечения.
Основными способами лечения онкологии сегодня являются:
Основным методом является хирургическое удаление новообразования, которое может быть радикальным, паллиативным и малоинвазивным. Радикальное иссечение предполагает удаление поражённого опухолью участка, прилегающих тканей и лимфоузлов, а также имеющихся в теле метастаз.
Паллиативное хирургическое вмешательство предполагает удаление лишь первичной опухоли и наиболее крупных метастаз. Малоинвазивная хирургическая операция включает в себя легирование печёночной вены, что даёт возможность избавиться от таких симптомов, как приливы и диарея. После хирургического иссечения назначается комплекс химиопрепаратов, позволяющих уничтожить метастазы в организме и остатки опухоли (если таковые имеются). Комплексное применение хирургических методов и химиотерапии позволяет продлить жизнь пациента, а в некоторых случаях (когда опухоль обнаружена на ранней стадии) и полностью излечиться.
Что касается симптоматического лечения, то оно необходимо для облегчения состояния пациента. С этой целью назначают антагонисты серотонина, блокаторы Н1 и Н2 рецепторов, антидепрессанты, альфа-интерферон и другие препараты по показаниям.
Все ли корректно в статье с медицинской точки зрения?
Ответьте только в том случае, если у вас есть подтвержденные медицинские знания
Заболевания со схожими симптомами:
Непроходимость кишечника - это тяжёлый патологический процесс, для которого характерно нарушение процесса выхода веществ из кишечника. Такой недуг чаще всего поражает людей, которые относятся к вегетарианцам. Различают динамическую и механическую кишечную непроходимость. В случае обнаружения первых симптомов заболевания необходимо отправляться к хирургу. Только он сможет точно назначить лечение. Без своевременной помощи врача пациент может умереть.
